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巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心(CRG)的研究人员进行的研究揭示了关于支持人体自然防御皮肤癌发展的分子机制的重要新见解。这些发现为皮肤癌在细胞水平上的行为提供了新线索,可能为治疗该疾病提供新的治疗靶点。
“我们发现蛋白质CSDE1协调一系列复杂的事件,使皮肤细胞衰老,显着减慢其功能而不导致死亡,”RosarioAvolio博士说,他是该团队在CellReports上发表的研究的第一作者,在提交该研究时,他是CRG的博士后研究员。“由此产生的细胞充当癌症的防火墙,抑制肿瘤的形成。”CRG的FátimaGebauer博士领导的研究人员在题为“UNR/CSDE1对癌基因诱导衰老的协调转录后控制”的论文中报告了他们的研究。
作者写道,致癌转化是一个多步骤的过程,但细胞可以采用对抗机制作为对抗不受限制的细胞增殖的第一道防线。其中一种防御机制被称为致癌基因诱导的衰老(OIS),他们解释说,这是“响应致癌刺激而产生的一种稳定的细胞周期停滞形式”。转化必须绕过OIS,但OIS建立和绕过的机制仍然知之甚少,特别是在转录后水平。
除其他特征外,衰老还包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶混合物的分泌,统称为衰老相关分泌表型(SASP)。然而,研究小组继续说道,衰老和SASP与肿瘤发生之间的关系又很复杂。
为了进行研究,CRG研究人员和同事从小鼠身上收集了角质形成细胞(表皮中最丰富的皮肤细胞类型)。角质形成细胞可引起各种类型的皮肤癌,包括基底细胞癌和鳞状细胞癌,这是所有人类癌症中最常见的两种形式。该小组通过实验引入了驱动癌症形成的基因,从而诱导细胞进入衰老状态。他们发现,当含有E1(CSDE1)的蛋白质冷休克结构域的水平被耗尽时,细胞无法经历衰老并变得永生化,这是癌症发展的必要步骤。科学家们写道:“CSDE1的耗竭会导致衰老旁路、细胞永生化和转化,这表明其具有肿瘤抑制作用。”CSDE1是一种RNA结合蛋白(RBP),
进一步的实验表明,当CSDE1耗尽的细胞被植入小鼠皮下时,它们开始形成恶性肿瘤。作者发现这一惊人结果是因为每只接受治疗的小鼠都会在15至20天内出现鳞状细胞癌,这凸显了CSDE1在肿瘤抑制中的重要性。
研究人员发现CSDE1通过两种不同的机制促进肿瘤抑制。CSDE1诱导细胞分泌细胞因子和酶的混合物,迫使细胞进入永久生长停滞状态。CSDE1还会阻止YBX1的合成,YBX1是一种先前已知可促进肿瘤生长和侵袭性的蛋白质。
作者指出,“无偏见的多组学研究揭示了由CSDE1协调的两种独立的分子机制,以促进衰老、SASP因子mRNA的稳定和YBX1mRNA翻译的抑制。”“总之,我们表明CSDE1遵循双分支分子机制来协调衰老过程中的细胞增殖和SASP表达:一方面,CSDE1稳定SASP因子mRNA,另一方面,它抑制促癌RBPYBX1的翻译。这些数据表明CSDE1是针对持久癌基因信号传导的细胞反应的重要转录后介质。
作者认为,这项研究结果令人惊讶,因为CSDE1之前被认为与促进癌症的形成有关,而不是抑制癌症。Gebauer领导的同一小组之前的研究发现,CSDE1促进黑色素瘤转移的形成,黑色素瘤是一种不太常见但最具侵袭性的皮肤癌类型。其他研究表明CSDE1与多种癌症的肿瘤增殖有关。
“CSDE1非常类似于‘博士’。《杰基尔和海德先生》的蛋白质。它具有不可预测的双重性质,具体取决于它所在的细胞和组织类型。”CRG基因调控、干细胞和癌症研究项目的代理联合协调员、该研究的资深作者Gebauer说。“我们不知道为什么这种蛋白质在某些情况下会导致癌症,而在另一些情况下会抑制癌症。探索其根本原因将对发现新的、更个性化的癌症治疗方法产生重要影响。”
解释为什么CSDE1表现不同的一种可能的理论是,正常皮肤细胞或肿瘤各自具有略有不同的蛋白质变体,这些变体以不同的方式影响更广泛的分子机制。“破译CSDE1成为肿瘤抑制因子或癌蛋白的原因将是未来研究的目标,”作者指出。
这项研究是为数不多的研究RNA结合蛋白在细胞衰老过程中作用的研究之一,细胞衰老是癌症研究的一个重要新领域。“长期以来,人们一直认为RNA结合蛋白是细胞用于一般内务管理的通用分子,并且它们不能作为治疗目标。越来越清楚的是,这是不正确的,这个新兴领域对于理解人类疾病至关重要,”Gebauer总结道。
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