越来越多的科学证据支持 MAPK4 酶参与癌症生长和对某些疗法的耐药性，由贝勒医学院的一个团队领导的科学家现在报告说，MAPK4 可能在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中发挥重要作用。

通过分析公共基因组数据集，研究人员发现 TNBC 的很大一部分表达显着水平的 MAPK4。他们的研究表明，消除 MAPK4 会降低动物模型中的人类 TNBC 细胞生长，并使细胞对阻断 PI3K(一种已知的促进癌症生长的信号通路)的疗法敏感。研究人员表示，他们的发现支持进一步的研究，评估靶向 TNBC 中的 MAPK4 可能提供改进治疗的潜力。

“在这项工作中，我们结合了我实验室的两个长期兴趣：研究 MAPK4 在人类癌症中的作用，以及更好地了解乳腺癌这一全球最常见的癌症，”贝勒大学分子和细胞生物学助理教授、Dan L. Duncan 综合癌症中心成员 Feng Yang 博士说。“这项研究特别关注 TNBC，这是最难治疗的乳腺癌亚型。” Yang是该团队在《Nature Communicat ions》上发表论文的通讯作者，该论文题为“ MAPK4促进三阴性乳腺癌生长并降低肿瘤对PI3K阻断的敏感性”。

作者在论文中指出，大约 15-20% 的乳腺癌 (BCa) 是 TNBC，这是一种治疗选择有限的毁灭性疾病。他们指出，PI3K/PTEN 信号通路的异常在 TNBC 中很常见，但 PI3K 抑制对 TNBC 的治疗影响有限，而且这种缺乏疗效的机制仍然难以捉摸。

在他们报告的研究中，Yang 和同事首先分析了癌症基因组图谱数据集中 817 种人类乳腺癌的基因表达谱，包括多种乳腺癌亚型。他们发现 MAPK4 表达在 30% 或更多的基底样乳腺癌亚型中升高，其中 70-80% 是 TNBC。

此外，该团队还分析了来自贝勒癌症中心的乳腺癌患者异种移植物(PDX)集合中的 MAPK4 表达，其中大部分是 TNBC。PDX 是指一种密切再现人类状况的人类癌症动物模型。在 TNBC PDX 肿瘤的一个大子集中，Yang 和他的同事还发现了 MAPK4 的高表达。他们写道：“总而言之，这些数据支持 MAPK4 在 TNBC/basal-like BCa 的一个大子集中以显着水平表达。”

“我们实验室之前的工作表明，MAPK4 可以在其他癌症类型中发挥促癌作用，例如前列腺癌，”Yang 说。“发现 MAPK4 水平在 TNBC 的一个重要子集中升高，促使我们研究 MAPK4 是否也可能导致 TNBC。”

在七种不同的人类 TNBC 细胞系中，一些表达较高水平的 MAPK4，另一些表达较低水平的 MAPK4，该团队操纵了 MAPK4 基因表达水平。通过击倒或敲除方法消除 MAPK4 后，细胞的生长显着减少，表明 MAPK4 在 TNBC 中发挥作用。研究人员还提高了低表达 TNBC 中 MAPK4 的水平，这促进了细胞生长。总之，这些发现支持了 MAPK4 在 TNBC 生长中的作用。

Yang 和合作者接下来深入研究了 MAPK4 在 TNBC 中的促癌作用背后的机制。“我们 之前发现MAPK4 通过激活细胞中名为 AKT 的促癌信号通路来促进其他癌症类型的生长，”Yang 说。正如作者所说，“我们最近报道，MAPK4 是一种关键的致癌激酶，通过独立于 PI3K/PDK1 的非典型激活 AKT/mTOR 来促进癌症。” 杨继续说道：“在这里我们表明，TNBC 也是如此。”

TNBC 可以通过两种独立的机制激活 AKT：一种由 MAPK4 介导，另一种由另一种称为 PI3K 的酶介导，如前所述。“我们知道 PI3K 通路的改变在 TNBC 中很常见，但 PI3K 抑制剂的治疗效果有限，”Yang 说。“在这里，我们提供了一种机制，可以解释抑制剂缺乏功效。”

研究小组提出，抑制 PI3K 将使细胞有可能通过 MAPK4 激活 AKT，从而继续生长。研究人员证实了这一想法，发现敲除MAPK4会导致细胞对PI3K抑制剂敏感并减少癌症生长，此外，在低表达TNBC中过度表达MAPK4使细胞能够抵抗PI3K抑制剂的作用并继续生长。作者总结道：“我们目前的数据进一步证实了 AKT 激活在介导 MAPK4 活性、促进 TNBC 生长中不可或缺的作用……总之，我们得出结论，高 MAPK4 表达定义了对 MAPK4 阻断有反应的 TNBC 的一个大子集或亚型。在 TNBC 的这个子集/亚型中靶向 MAPK4 既可以抑制生长，又可以使肿瘤对 PI3K 阻断敏感。”

作者建议他们的数据将 MAPK4 定义为“真正的癌基因”，并表明 MAPK4 高子集可能代表对 MAPK4 抑制敏感的 TNBC 的独特亚型。“虽然目前还没有确定特定的 MAPK4 抑制剂，但目前的结果为它们的开发提供了进一步的动力，并为未来的研究提供了进一步的动力，以严格检验它们在治疗 MAPK4 高 TNBC 中的疗效，无论是作为单一疗法还是与化疗或放疗联合治疗。”

“总而言之，我们的研究结果表明基于 MAPK4 表达的 TNBC 存在新的治疗机会，可能包括组合抑制剂来帮助控制癌症生长，”Yang 说。“未来的研究将有助于澄清这个想法。” 正如作者进一步得出的结论，“评估 TNBC 中是否诱导 MAPK4 表达/活性从而获得对 PI3K 抑制的抗性，以及靶向 MAPK4 是否会克服这种获得性抗性也将很有趣。”

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