血脑屏障阻止抗体进入大脑。这限制了抗体疗法治疗脑部疾病(例如脑肿瘤)的潜在用途。在身体的其他部位，医疗团队使用 100 多种美国食品和药物管理局批准的治疗性抗体来治疗癌症以及自身免疫性疾病、感染性疾病和代谢性疾病。找到将治疗性抗体穿过血脑屏障(从外周血流进入中枢神经系统)的方法，可以创造出作用于大脑的有效治疗方法。

在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》杂志上发表的一项新研究中，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员报告称，在治疗性抗体曲妥珠单抗的铰链和近铰链区域定点添加 FDA 批准的可生物降解聚合物有效促进了这种人单克隆 IgG1 抗体的大脑递送。曲妥珠单抗用于治疗乳腺癌和其他几种癌症。

这个新颖平台的初步工作包括体外和小鼠模型实验。研究人员表示，该输送系统仍需进一步优化和测试，但注意到他们的简单方法将抗体疗法转化为可维持抗体医疗功能的大脑可输送形式。

该研究的负责人、副教授 Masakazu Kamata 博士表示：“对脑部进入的担忧困扰着针对脑部疾病的抗体疗法的开发，阻碍了实验室产生的抗体向临床实践的医学转化。”在 UAB 微生物学系。“在这种背景下，这种简单的方法具有巨大的潜力，可以作为平台，不仅可以重新利用当前的抗体疗法，而且还可以鼓励设计用于治疗脑部疾病的新型抗体。”

使用的生物相容性聚合物是聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(PMPC)，链长为50、100或200个单体。研究人员已经发现，这种非免疫原性聚合物已被 FDA 批准作为可移植设备的涂层材料，可以与构成血脑屏障的脑微血管内皮细胞上的两个受体结合，然后这些细胞可以移动聚合物通过转胞吞作用穿过血脑屏障。转胞吞作用是一种特殊的运输，通过这种运输，细胞外的货物被带入细胞内，穿过细胞质到达细胞的另一侧，然后释放。

UAB 研究人员能够裂解曲妥珠单抗 IgG1 铰链和铰链附近区域的四个链间二硫键，产生硫醇基团。然后将每个硫醇基团与 PMPC 的一条链缀合，以产生具有三种链长度之一的曲妥珠单抗分子，他们将其表示为 Tmab-PMPC50、Tmab-PMPC100 和 Tmab-PMPC200。

这些修饰抗体中的每一种仍然保持与表达 HER2 抗原(曲妥珠单抗的靶标)的细胞的曲妥珠单抗特异性结合。Tmab-PMPC50和Tmab-PMPC100都内化到HER2阳性细胞中并促进抗体依赖性细胞死亡，这是曲妥珠单抗杀死HER2+乳腺癌细胞的医学功能。

研究人员随后表明，PMPC 与曲妥珠单抗的结合增强了通过转胞吞途径穿过血脑屏障上的上皮细胞的血脑屏障渗透性。可转位 Tmab-PMPC100 在有效穿透血脑屏障方面表现最佳，同时保留了曲妥珠单抗的表位识别能力，即抗体与其抗原靶点结合的能力。

在小鼠模型中，Tmab-PMPC100 和 Tmab-PMPC200 的脑渗透性比天然曲妥珠单抗好约五倍。在初步的体外和小鼠模型实验中，聚合物修饰的曲妥珠单抗不会引起神经毒性，不会对肝脏产生不良影响，也不会破坏血脑屏障的完整性。

Kamata 说：“这些发现共同表明，PMPC 结合可以有效地向脑部输送治疗性抗体，例如曲妥珠单抗，而不会引起不良反应，至少在肝脏、血脑屏障或大脑中是这样。”

研究人员指出，其他人也研究了如何让抗体等物质穿过血脑屏障。

在导致当前研究的工作中，UAB研究人员表明他们可以将各种大分子货物包裹在PMPC壳内，并且这些纳米胶囊在小鼠和非人类灵长类动物中表现出延长的血液循环、降低的免疫原性和增强的大脑输送。

然而这个系统也有缺点。纳米胶囊需要添加靶向配体以使其到达疾病靶点，并需要添加可降解交联剂以允许在该位点释放货物。不幸的是，与疾病相关的微环境通常缺乏可以引发交联剂降解的条件。

其他寻求突破血脑屏障的研究人员研究了 PMPC 以外的各种配体来促进运输，例如源自微生物和毒素的配体，或脂蛋白等内源性蛋白质。这些通常具有不良的表面特性，例如高免疫原性、高疏水性或带电荷。PMPC 不会表现出那些不良特征。

这项研究“聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)的位点定向缀合以增强抗体的脑部递送”是Kamata 的共同作者，包括 Jie Ren、Chloe E. Jepson、Charles J. Kuhlmann、Stella Uloma Azolibe 和 Madison T . Blucas，UAB 微生物学系;Sarah L. Nealy 和 Eugenia Kharlampieva，UAB 化学系;Satoru Osuka，UAB 神经外科;和 Yoshiko Nagaoka-Kamata，UAB 病理学系。

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