由加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)和CICbiomaGUNE团队领导的研究人员展示了单剂量尿素驱动、携带放射性核素的纳米机器人如何成功地将小鼠膀胱肿瘤的大小缩小90%。

研究人员表示，他们的结果可能为开发新的膀胱癌治疗方法铺平道路，从而减少患者的住院时间。研究负责人、IBEC的ICREA研究教授SamuelSánchez博士说：“通过单次剂量，我们观察到肿瘤体积减少了90%。”“考虑到患有这种类型肿瘤的患者通常需要6至14次医院预约并接受当前的治疗，这种方法的效率要高得多。这种治疗方法将提高效率，减少住院时间和治疗费用。”

研究人员与生物医学研究所(IRB巴塞罗那)和巴塞罗那自治大学(UAB)的科学家合作，在《自然纳米技术》上发表了一篇题为“尿素酶”的论文，报告了他们使用放射性碘纳米机器人进行的小鼠测试。用于放射性核素膀胱癌治疗的纳米机器人。”该团队在报告中得出结论：“这些结果使我们向转化应用又近了一步，并强调了纳米机器人在创新膀胱癌治疗方案方面尚未被充分开发的潜力。”

膀胱癌是世界上发病率最高的癌症之一，是男性第四大常见肿瘤。虽然目前涉及直接向膀胱给药的治疗方法显示出良好的生存率，但其治疗效果仍然很低，并且近一半的膀胱肿瘤在五年内重新出现，需要持续的患者监测。作者写道：“这些治疗会引起不良副作用，且效果有限，5年复发率为30-70%，进展率为10-30%。”频繁的医院就诊和重复治疗的需要也导致这种类型的癌症成为治疗费用最高的癌症之一。

一种有前途的替代策略涉及使用能够将治疗剂直接递送至肿瘤的纳米颗粒，特别是具有在体内自我推进能力的纳米颗粒。

这些微小的纳米机器由二氧化硅制成的多孔球体组成。它们的表面带有各种具有特定功能的组件。其中包括脲酶，这是一种与尿液中的尿素发生反应的蛋白质，使纳米颗粒能够自行推进。“……已经提出了自驱动纳米颗粒或纳米机器人，与传统药物或被动纳米颗粒相比，它们利用了它们在尿液中增强的扩散和混合能力，”作者继续说道。

使用纳米机器人进行放射性核素治疗(RNT)的另一个关键成分是放射性碘，这是一种常用于局部治疗肿瘤的放射性同位素。

通过之前的研究，科学家们已经证实，这种自我推进能力使纳米机器人能够到达膀胱壁的所有区域。与当前手术相比，这一特征是有利的，因为当前手术的一部分是，在将治疗直接施用到膀胱中之后，患者必须每半小时改变位置以确保药物到达膀胱壁的所有部分。

这项新研究建立在纳米机器人的初步结果的基础上，不仅证明了纳米粒子在膀胱中的移动性，而且证明了它们在肿瘤中的特异性积累。研究小组能够使用各种技术来验证这一点，包括对小鼠进行正电子发射断层扫描(PET)成像。作者指出：“体内和离体结果表明，纳米机器人在肿瘤部位的积累增强，体内正电子发射断层扫描显示增加了八倍。”该团队还审查了组织的显微镜图像，这些图像是使用巴塞罗那IRB专门为此项目开发的荧光显微镜系统捕获的。该系统扫描膀胱的不同层并提供3D重建，从而能够观察整个器官。

“我们开发的创新光学系统使我们能够消除肿瘤本身反射的光，使我们能够以前所未有的分辨率识别和定位整个器官中的纳米粒子，而无需事先标记，”该项目负责人JulienColombelli博士解释道。巴塞罗那IRB的先进数字显微镜平台。“我们观察到纳米机器人不仅到达了肿瘤，而且还进入了肿瘤，从而增强了放射性药物的作用。”

作者进一步解释说，“基于偏振依赖性散射光片显微镜的透明膀胱的无标记光学对比证实了纳米机器人离体肿瘤的渗透。”

纳米机器人缺乏识别肿瘤的特异性抗体，而且肿瘤组织通常比健康组织更硬。IBEC研究员兼研究共同第一作者MeritxellSerraCasablancas博士继续说道：“然而，我们观察到这些纳米机器人可以通过自我推进的化学反应局部增加pH值，从而分解肿瘤的细胞外基质。”“这种现象有利于更大的肿瘤渗透，并有利于在肿瘤中实现优先积累。”

科学家们得出的结论是，纳米机器人与尿路上皮碰撞，就好像它是一堵墙一样，但在海绵状的肿瘤中，它们穿透了肿瘤并在内部积累。一个关键因素是纳米机器人的移动性，这增加了到达肿瘤的可能性。

“……即使使用低剂量的131I标记的纳米机器人也会产生净肿瘤体积减小，因为它们的主动运动会导致更高的肿瘤积累。这种低剂量的功效应该有助于将具有治疗性放射性核素的纳米机器人转化为临床环境。”

此外，研究共同负责人、CICbiomaGUNE研究员JordiLlop博士指出，“携带放射性同位素的纳米机器人的局部给药降低了产生不良反应的可能性，并且在肿瘤组织中的高积累有利于放射治疗效果。”研究人员在论文中评论道：“运动增强的肿瘤积累使放射治疗自驱动纳米机器人能够在远低于有效被动粒子所需剂量的剂量下发挥作用。”下一步已经在进行中，是确定这些肿瘤在治疗后是否复发。

共同第一作者CristinaSimó博士评论道：“这项研究的结果为使用其他放射性同位素打开了大门，这些同位素具有更大的诱导治疗效果的能力，但在全身给药时其使用受到限制。”正如作者总结的那样，“总的来说，这些结果提供了明确的证据，证明脲酶驱动的纳米机器人作为膀胱癌治疗的有效治疗载体的潜在用途。”

该研究整合了各机构之间三年多来的合作成果。Sánchez和他的团队已经开发了这些纳米机器人七年多的时间，最近已获得专利，并成为NanobotsTherapeutics的基础，NanobotsTherapeutics是IBEC和ICREA于2023年1月成立的衍生公司。

该公司由桑切斯创立，充当研究和临床应用之间的桥梁。桑切斯说：“为分拆获得充足的资金对于继续推进这项技术至关重要，如果一切顺利，将其推向市场和社会。”“今年6月，NanobotsTx创建仅五个月后，我们就成功完成了第一轮融资，我们对未来充满热情。”

使用纳米机器人对使用生物成像技术提出了重大的科学挑战，该技术可以可视化组织和肿瘤本身中的这些元素。常见的非侵入性临床技术(例如PET)缺乏必要的分辨率来在微观水平上定位这些非常小的颗粒。巴塞罗那IRB的科学显微镜平台采用了一种显微镜技术，使用一片激光照射样品，从而通过与组织和颗粒相互作用时的光散射来采集3D图像。根据观察，肿瘤本身散射了部分光，产生了干扰，科学家们开发了一种基于偏振光的新技术，可以消除肿瘤组织和细胞的所有散射。这项创新可以实现纳米机器人的可视化和定位，而无需事先使用分子技术进行标记。

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