大约十年前，加州大学圣巴巴拉分校化学教授GuillermoBazan实验室的研究人员开始观察到他们的研究中反复出现的挑战：他们开发的一些利用细菌能量的化合物反而杀死了微生物。如果该项目的目标是利用活细菌的新陈代谢来发电，那就不好了。

“我们需要细菌存活，”囊性纤维化基金会博士后研究员AlexMoreland说，他于2014年作为研究生加入Bazan研究小组，目前在UCSB聚合物和有机固体中心工作。“当我们为该应用开发新分子时，我们发现其中一些分子不起作用，因为它们会杀死细菌。”

然而，在随后的研究中，该团队并没有将其视为相当烦人的实验室好奇心，而是倾向于研究这些称为共轭寡电解质(COE)的化合物的明显抗菌特性。快进到今天，它们现在已经成为一种新型抗生素的基础，这种抗生素不仅有望对抗多种细菌感染，而且还可以逃避使我们这一代一线药物产生的可怕耐药性。抗生素无效。

“我们意识到，我们已经研究了一段时间的分子框架，如果设计得当，可以产生一类新的抗生素;这种抗生素很少被发现，对现代医学具有深远的影响，”巴赞说。

BazanGroup针对多种细菌感染的概念验证研究发表在《科学转化医学》、《药物化学杂志》和《化学通讯》上的多篇论文中。

全球性问题

在所谓的被忽视的大流行中，抗菌素耐药性(AMR)是一个影响各行各业的全球性问题。2019年，全球估计有130万人死于抗菌素耐药性。

莫兰德说：“这个数字假设，如果耐药细菌被同类型的非耐药细菌取代，患者就会存活下来。”“这些过量死亡特别与过去几年有效的抗生素耐药性有关。”他补充说，在许多情况下，某些耐药细菌感染的死亡率比非耐药菌株高出三倍多。

当细菌接触抗生素并进化出击败或绕过抗生素的方法时，就会产生抗生素耐药性。策略包括使用细胞膜作为屏障，破坏有害分子或将其从细胞中消除，或改变药物的靶点以使抗生素失效。这些耐药机制可以传递给后代细菌或与环境中的其他细菌共享。

Bazan评论道：“2019年，有495万人因抗生素耐药性死亡，其中130万人死亡可直接归因于抗生素耐药性，而每年约有1000万人死于癌症。”“然而，上次我们检查时，有27项新抗生素的临床试验和1,300项抗癌治疗的临床试验。这些数字值得花点时间反思一下。”

广泛有效，但选择性强

国际研究小组在《科学转化医学》上证明，COE似乎通过“重塑”细菌膜来击中多个目标。在时任新加坡国立大学(NUS)Bazan实验室博士后研究员KaixiZhang的带领下，该团队将他们的化合物用于对抗一种特别难以治疗的微生物——脓肿分枝杆菌(Mab)，这种细菌的感染在患有潜在肺部疾病(例如囊性纤维化)的患者。

Mab不仅具有排斥抗生素的“异常厚且不可渗透的细胞包膜”，而且还能够隐藏在吞噬细胞和免疫细胞内，吞噬细胞的作用是吞噬并杀死微生物。

就Mab而言，这些免疫细胞无法有效杀死细菌，并且可能无意中让细菌对抗生素产生抵抗力。尽管使用三到四种抗生素组合长达12到18个月，但目前的治疗常常会失败——超过一半的患者没有治愈，但超过70%的患者出现明显的不良副作用。在体外和体内实验中，本研究中的COE证明在根除Mab方面比抗生素对照阿米卡星和亚胺培南更有效。

研究人员将这种有效性归因于该化合物针对细菌细胞壁的物理和功能完整性。

“如果破坏膜，细胞就会破裂，当然这会杀死细菌，但这往往不是一种选择性机制，”张说。“然而，膜中发生的许多基本功能可能会被更微妙的膜靶向中断。我们的假设是，我们的化合物通过诱导膜重塑，同时抑制多种基本功能。”她补充说，这种破坏性的冲击对细菌产生倍增效应，使它们产生耐药性的难度比传统抗生素高10到1000倍。

COE的独特机制在抗生素耐药性或耐受性的另一个方面也发挥着重要作用：生物膜的产生，在这种状态下，微生物群落聚集在一起并产生聚合物，形成某种屏障。

在UCSB/NUS博士后研究员JakkarinLimwongyut领导的《药物化学杂志》上，研究小组展示了另一种COE化合物对铜绿假单胞菌的功效，铜绿假单胞菌是一种形成生物膜的耐药细菌，被世界卫生组织和研究中心视为紧急威胁。疾病控制和预防，是传统上与抗菌素耐药性相关的病原体之一。它会导致多种疾病，从耳部感染到危及生命的肺炎，在医院环境中尤其普遍。

Limwongyut说：“一些抗生素无法渗透到生物膜中，而且当细菌形成生物膜时，它们的新陈代谢会发生变化，因为它们获取营养的机会减少。”他解释说，较慢的新陈代谢可以使抗生素的作用更容易被病原体耐受。因此效果较差。“顽固性和复发性感染，无论是尿路感染、肺炎、心内膜炎还是糖尿病足溃疡感染，通常都与生物膜有关，”他说。

研究小组证明，他们的COE化合物能够杀死已形成的生物膜中的细菌，同时还能抑制生物膜的形成。这是抗生素领域罕见的一打二拳。

“有几种抗生素确实具​​有抗生物膜活性，但它们要么没有被全身使用，要么被全身使用但实际上不应该如此，”莫兰德说，暗指其中一些抗生素的高毒性。例如，局部形式的多粘菌素可有效对抗生物膜，但全身使用(静脉注射)的剂量对肾脏有毒。多粘菌素在患者的肾脏中积聚，对细胞和组织造成损害，在严重的情况下，导致肾移植。

相比之下，Bazan实验室开发了对细菌具有高度选择性的COE。在《化学通讯》中，莫兰德和团队研究了这些分子的结构特征如何驱动它们对细菌膜的亲和力及其抗生素活性，而不产生“洗涤剂样”效应。在洗涤剂中，抗菌作用依赖于对细胞膜的无差别破坏。

他说：“你的皮肤细胞对肥皂和清洁剂的耐受性非常好，但你体内的其他细胞，尤其是红细胞，非常敏感。”这就是为什么这些化合物仅用于外部或净化表面，而不是用于治疗代理。他们发现，对于COE来说，膜通透性和抗生素作用并不存在内在联系，这表明COE活性背后存在一种新的机制，而且更重要的是，这种机制对细菌膜比哺乳动物膜具有更高的选择性。事实上，Mab实验中的分子能够到达吞噬细胞内部杀死细菌，而不会损害哺乳动物细胞。

“我们还不知道确切的机制，但我们可以明确地证明COE可以杀死细菌，但不会杀死哺乳动物细胞，”莫兰德说。他补充说：“我们早期发现的原始分子不一定是这种情况，但通过大量的化学研究，以及机器学习等工具的帮助，我们能够确定哪些分子结构似乎达到了平衡。在对抗细菌的功效和对哺乳动物的安全性之间进行权衡。”在各种感染模型中，小鼠似乎也相当容易耐受COE治疗。

展望未来

对于现在主要位于新加坡的Bazan研究小组来说，现在还处于早期阶段，他们将继续研究作用机制，寻找其他新颖的特性，并设计和完善其分子。理想情况下，COE抗生素有朝一日将成为安全有效的治疗方法，即使是对最具耐药性的细菌感染也能有效。

尽管如此，临床试验的道路仍然漫长，尽管得到了全球各种机构和研究合作机构的兴趣和支持，从新加坡环境生命科学中心到囊性纤维化基金会和沃尔特·里德陆军研究所美国

Moreland说：“到目前为止，一切都很好。COE在我们迄今为止所做的实验中表现良好。”他补充说，研究中的分子在进入临床试验之前需要进一步完善。“显然还需要更多的开发，但我们已经做好了。”

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：