邓迪大学靶向蛋白质降解中心(CeTPD)领导的研究发现了一种突破性的分子胶，可以为新一代针对癌症和神经退行性疾病的药物铺平道路。研究人员与维也纳奥地利科学院分子医学研究中心(CEMM)的GeorgWinter博士的研究小组合作，定义了一类新的所谓“分子内二价胶”，它可以结合否则会分开的蛋白质。

研究人员写道：“靶向蛋白质降解是一种药理学方式，基于E3泛素连接酶和靶蛋白的诱导接近，以促进靶标泛素化和蛋白酶体降解。”“这是通过蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)实现的——由两个单独的部分组成的双功能化合物，分别结合靶标和E3连接酶，或者通过单价结合连接酶或靶标的分子胶来实现。在这里，我们利用正交遗传筛选、生物物理表征和结构重建，研究了BRD2和BRD4双功能降解剂(称为分子内二价胶(IBG))的作用机制，并发现它不像PROTAC那样以反式连接靶标和连接酶，它们同时以顺式方式接合并连接目标蛋白的两个相邻结构域。”

“这些发现对整个从事靶向蛋白质降解剂的制药行业具有重大影响，”邓迪大学CeTPD主任AlessioCiulli博士说。

“对于针对癌症、神经退行性疾病以及许多其他由一直被认为无法成药的蛋白质引起的疾病的药物的开发来说尤其如此。

“我们能够定义的胶水很特殊，因为它首先在两个位置(而不仅仅是一个位置)附着在一种蛋白质上，然后招募第二种蛋白质，有效地将两种蛋白质夹在一起。我们只能使用我们的靶向蛋白质降解技术来识别这一点，并发现了一个可以通过设计新药来利用的漏洞，这些新药可能会改变癌症患者和其他无法治疗的疾病患者的治疗。”

靶向蛋白质降解(TPD)是治疗疾病的药物开发的新兴领域，涉及重新调整细胞中的蛋白质回收系统以破坏致病蛋白质。

邓迪团队与CEMM、法兰克福歌德大学和日本制药公司卫材(Eisai)的合作者合作，揭示了一种不同于以前已知的分子粘合的新机制。

新机制与目标蛋白的两侧而不是一侧结合，促进整个蛋白质的重排，并稳定其与E3连接酶先前未知的相互作用。该团队首次能够直观地看到他们的化合物发挥作用并将目标蛋白与其中一种E3连接酶结合在一起的精确机制。由于这些分子有两个头部，它们附着在同一靶蛋白内的两个不同区域，因此它们被称为分子内二价胶。

“我们在此披露的内容的影响不容低估，”丘利补充道。

“这将在整个制药行业产生连锁反应，并有可能改变我们对药物开发的看法。”

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