尽管您可能从未听说过细胞色素P450酶超家族，但这些蛋白质通过药物、农药、脂肪酸、脂溶性维生素和化学致癌物的代谢加工以及必需类固醇的生物合成，在人体中发挥着多样化且关键的作用，包括甾醇。

甾醇是一类化合物，具有中心环状结构，对多种生物体的生命至关重要。人体中最著名的甾醇是胆固醇，它是我们细胞膜的关键成分，也是医生们经常考虑的一个问题，因为血液中胆固醇水平升高会增加我们患心血管疾病的风险。

FredGuengerich、TadashiInagami博士的实验室范德比尔特大学生物化学教授，研究细胞色素P45050年。在《AngewandteChemie》上发表的一篇新论文中，Guengerich实验室探讨了细胞色素P45051(一种存在于所有生命家族中的P450酶)所使用的机制，用于催化甾醇生物合成中关键的三步反应：羊毛甾醇的代谢。

“这是一个具有挑战性但有益的项目，它为真核甾醇生物合成中长期存在且有争议的机制问题提供了第一个明确的答案，”主要作者、生物化学研究生凯文·麦卡蒂(KevinMcCarty)说。

所有P450酶的催化循环都涉及两种活性血红素铁物质的形成——化合物0和化合物I，后者由化合物0天然形成——这是P450催化反应(包括羊毛甾醇代谢)所必需的。尽管化合物I在羊毛甾醇代谢前两个步骤中的作用已得到充分证实，但来自各个实验室的相互矛盾的数据使科学家们不清楚P45051是使用化合物0还是化合物I来完成关键的最后一步。

通过使用一种先进的分析技术，该技术最初由前Guengerich博士后FrancisYoshimoto改进，追踪一种称为18O的氧同位素与P450反应产物的结合，McCarty和同事成为第一个提出化合物0和化合物I可以在羊毛甾醇代谢的最后一步中发挥活跃的化学作用。

事实上，AngewandteChemie论文中提出的结果表明，虽然化合物0是负责人类P45051催化作用最后一步(约占反应的85%)的主要血红素种类，但化合物I仍然发挥着次要的、可量化的作用(约占反应的85%)。反应的14%)。

研究人员与生物化学研究教授GalinaLepesheva合作，比较了来自致病酵母、阿米巴原虫和锥虫(一种寄生虫)的四种P45051酶中每种血红素物种与人类直系同源物的相对贡献。虽然酵母和阿米巴酶显示出与人类蛋白质相似的结果，但锥虫酶的结果揭示了一个有趣的机制差异：化合物0和化合物I对反应的贡献大致相等。

这些结果加深了我们对P450酶的集体和机制的理解，特别是那些参与甾醇生物合成的酶。

“这是一个漫长的项目，需要17个步骤的化学合成，我们的合作者GalinaLepesheva教授提供的五种不同的纯化P45051酶，非常仔细地注意在反应中使用18个氧气气氛，复杂的高分辨率质谱分析，以及我们实验室所有作者的精心工作，”Guengerich说。据他说，他的团队对细节的关注使其能够“破解这个系统”并提供对分叉酶机制的清晰分析。

McCarty说：“我们的研究结果为了解P45051在人类和各种病原体中的功能提供了重要进展，我们希望这将有助于继续寻找P45051靶向药物。”

目前，许多现有的抗真菌药物抑制真菌P45051酶，从而干扰生物体制造必需甾醇和繁殖的能力。然而，抗真菌药物的耐药性，加上无法治疗的危及生命的真菌感染的存在，强调了对新型P45051靶向药物的持续需求。

展望未来，Guengerich和Lepesheva实验室将进一步分析来自阿米巴原虫的P45051酶，以寻找可用作潜在药物靶点的机制特性。

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