免疫系统的核心组成部分之一是环GMP-AMP合酶(cGAS)，它充当守卫，检测外来DNA并启动免疫反应。如果cGAS没有得到适当的调节，它就会错误地攻击人体自身组织，导致自身免疫性疾病。之前的研究尚未完全揭示cGAS如何不会错误地与细胞自身的DNA相互作用。现在，洛桑联邦理工学院(EPFL)对小鼠进行的一项研究揭示了cGAS的调节方式，特别是在细胞分裂的有丝分裂的关键阶段。

之前的研究几乎没有揭示这种情况是如何发生的。在细胞分裂(有丝分裂)过程中，保护细胞核的膜(核膜)破裂，cGAS迅速重新定位到细胞核中。在那里，它附着在核小体上，并被另一种称为BAF的蛋白质覆盖。所有这些都确保cGAS保持不活跃并固定在适当的位置，并且不会错误地与细胞自身的DNA相互作用。

这项新研究“CRL5-SPSB3泛素连接酶以核cGAS为目标进行降解”，发表在《自然》杂志上，展示了cGAS如何在细胞核中选择性分解，防止其错误地响应细胞自身的DNA。

研究人员写道：“在细胞核内，锚定到核小体以及与染色质结构蛋白的竞争共同抑制基因组DNA激活cGAS。”“然而，核cGAS的命运及其在细胞生理学中的作用仍不清楚。在这里，我们证明泛素蛋白酶体系统(UPS)会降解循环细胞中的核cGAS。”

利用先进的成像和分子技术，研究人员发现该过程是由一种名为CRL5-SPSB3的蛋白质复合物介导的，该复合物可识别cGAS中的特定基序并将其标记在细胞核中以进行破坏。然后，研究人员利用结构生物学、生物化学和细胞生物学，在原子水平上可视化了cGAS和蛋白质复合物之间的相互作用。

CRL5-SPSB3将一种称为泛素的蛋白质添加到cGAS中。cGAS的泛素化也标志着它的破坏，一旦入侵者的威胁被消除，就可以有效地灭活哨兵。通过阐明cGAS-SPSB3复合物的结构，该研究揭示了cGAS在细胞核内的调节方式。

这些新发现将帮助科学家探索治疗免疫系统过度活跃(如自身免疫性疾病)或免疫系统低下(如慢性感染或癌症)疾病的新策略。

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