黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族由人类40多种蛋白质组成，其中大多数仅存在于健康条件下的睾丸中。然而，在许多癌症中，这些蛋白质在它们通常不表达的组织中含量很高，并且被认为在促进癌症进展中发挥作用。格勒诺布尔欧洲分子生物学实验室(EMBL)Bhogaraju小组的研究人员对这些蛋白质如何结合其靶标有了新的见解。这些发现可能有助于开发针对化疗或放疗耐药癌症的药物。

该研究结果发表在《EMBO杂志》上，题为“MAGEA4调节RAD18的结构基础及其对MAGE家族蛋白与RING泛素连接酶结合的影响”的文章中。

研究人员写道：“MAGEA4是一种癌症睾丸抗原，主要在睾丸中表达，但在几种癌症中异常过度表达。”“MAGEA4与RING泛素连接酶RAD18相互作用并激活跨损伤DNA合成(TLS)，可能有利于肿瘤进化。在这里，我们利用NMR和AlphaFold2(AF)阐明了RAD18和MAGEA4之间的相互作用模式，并揭示了RAD18的RAD6结合结构域(R6BD)占据了MAGEA4C端翼状螺旋子结构域中的凹槽。”

格勒诺布尔EMBL的Bhogaraju小组使用基于结构和细胞生物学的方法来研究正常生理和疾病中这种基于泛素的途径。该团队与EMBL海德堡的Hennig小组合作，使用AlphaFold(一种基于人工智能的工具，允许科学家预测蛋白质的结构)更深入地研究了蛋白质MAGEA4和RAD18之间的相互作用。

研究小组发现，MAGEA4有一个凹槽，可以结合RAD18蛋白的一部分，从而防止后者将泛素基团附着在自身上并随后被降解。

研究人员还在另一种MAGE家族蛋白中发现了非常相似的凹槽，该蛋白用于调节不同的促癌蛋白。他们认为这个凹槽可能是MAGE家族的一个普遍特征，用于介导与癌症相关蛋白的结合。

除了凹槽之外，科学家们还发现RAD18蛋白内的两个部分相互作用，这有助于它将泛素标签附着到促进癌细胞存活的蛋白质上。

“我们对这些数据感到兴奋，因为我们的研究结果似乎适用于许多MAGE，为靶向导致癌症的MAGE开辟了途径，”格勒诺布尔EMBL小组组长SagarBhogaraju博士说。“我们目前正在开发方法来筛选与新发现的MAGE热点结合的化合物。”

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