自从聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的发现及其在治疗BRCA1/2突变癌症中的显着效果以来，抗肿瘤治疗中的合成致死(SL)引起了越来越多的关注。SL是单个基因事件不足以诱导细胞死亡，但多个基因事件导致细胞死亡的现象。

SL基因与肿瘤特异性突变相互作用的特征可用于开发一个概念框架，用于处理“不可成药”的靶标，例如肿瘤抑制基因p53。胆囊癌(GBC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，由于现有治疗效果有限，通常是致命的。

据报道，p53是GBC中最常见的突变基因之一，也是预后不良的标志物。因此，基于SL的针对p53突变GBC的策略是一种有前途的方法。

由浙江大学邵逸夫医院的陈明宇教授、蔡秀君教授、李世杰博士、SarunJuengpanich博士和WinTopatana博士以及余继成教授领导的一项关于这一主题的新研究浙江大学药学院教授发表在《科学通报》上。

先前的研究表明，WEE1通过调节细胞周期G2检查点实现的DNA损伤修复对于p53突变细胞的生存至关重要。因此，WEE1抑制剂adavosertib(ADA)对p53突变的癌症具有显着的合成致死作用。然而，DNA损伤反应(DDR)补偿途径引起的耐药性和高毒性限制了进一步的应用。

近年来的研究表明，利用光动力疗法(PDT)、声动力疗法(SDT)、气体疗法等物理因素治疗肿瘤比传统化学药物具有更优越的疗效和更广泛的应用范围。物理因素提供不可逆转的条件来增强肿瘤杀伤的综合致死效果将被证明是一种有效的策略。

因此，基于MOF结构在递送药物时实现各种附加条件的能力，本新研究选择MOF作为工具与SDT联合增强WEE1和p53在GBC中的合成致死作用，并获得了有希望的结果。

具体来说，使用含有声敏卟啉(四(4-羧基苯基)卟啉，TCPP)的Zr-MOF作为声动力疗法(SDT)的有机骨架，然后在一锅MOF合成过程中封装ADA以增加ADA负载MOF(ADA@MOF)。此外，ADA@MOF的表面涂有pH响应性雌酮靶向聚合物配体(EPL)，为纳米颗粒提供肿瘤靶向能力(ADA@MOF-EPL)。

由于GBC中雌激素受体(ER)的高表达，雌酮作为肿瘤靶向配体，使纳米颗粒能够快速准确地进入并积聚在细胞核附近。进入酸性肿瘤微环境(TME)后，ADA@MOF和EPL之间减弱的离子相互作用将使其结构松散，导致ADA的初始释放。

随后，超声(US)照射刺激声敏感的含卟啉MOF将导致ADA加速释放并产生ROS来破坏DNA。这将导致p53突变的癌细胞对ADA具有更高的敏感性，并从源头上避免因DDR补偿途径而产生的耐药性。

因此，通过额外的SDT条件增强ADA和p53之间的合成致死作用将具有强大的肿瘤杀伤能力。此外，纳米颗粒还大大降低了药物的毒性反应。最重要的是，这项新研究为使用基于MOF的药物递送系统通过增强SL治疗各种难治性癌症提供了新的视角。

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