FredHutchinson癌症中心的研究人员发现，口腔中常见的一种特定细菌亚型能够进入肠道并在结直肠癌(CRC)肿瘤中生长。他们对人类肿瘤组织的分析以及对小鼠的研究结果表明，动物具核梭杆菌(Fna)亚种FnaC2的这种特殊谱系或进化枝，也是推动癌症进展的罪魁祸首，并导致患者病情恶化癌症治疗后的结果。

这些发现可能有助于改善结直肠癌的治疗方法和早期筛查方法，根据美国癌症协会的数据，结直肠癌是美国成年人癌症死亡的第二大常见原因。由FredHutch癌症微生物组研究员SusanBullman博士和FredHutch分子微生物学家ChristopherD.Johnston博士领导的研究人员认为，他们的研究为开发微生物细胞疗法提供了重要机会，这些疗法使用修改后的细菌菌株直接提供治疗进入肿瘤。

Bullman和Johnston是该团队在《自然》杂志上发表的论文的共同通讯作者，论文题为“一种独特的具核梭杆菌进化枝主导结直肠癌生态位”，他们在文中指出，“总的来说，我们的结果确定了Fna进化枝分叉，表明Fna特别是C2驱动报道的人类CRC中Fn富集，并揭示FnaC2对CRC生态位的病理适应的遗传基础……这项工作表明FnaC2是Fn的一个高毒力亚组，应该成为机制研究和治疗药物设计的主要焦点在CRC。”

作者写道，Fn是口腔微生物群的一部分，很少在健康个体的下胃肠道中发现，但作为一种新兴的癌症相关细菌而受到关注。“Fn物种是人类口腔微生物群的正常成员，口腔中的菌株被认为会传播结直肠癌肿瘤。”基因组分析表明，相对于非癌性结直肠组织，Fn在人类结直肠癌肿瘤中富集。“肿瘤内高Fn负载与复发、转移和较差的患者预后相关，”他们进一步指出。然而，不同菌株之间的Fn基因型和表型特征存在相当大的差异，这种异质性使得科学家在动物和细胞模型中重现Fn致癌表型变得具有挑战性。“……有人提出，只有一组选定的Fn菌株可能具有致癌能力，”该团队继续说道。

在他们新报告的研究中，研究人员，包括第一作者、华盛顿研究基金会研究员、约翰斯顿实验室的科学家MarthaZepeda-Rivera博士，希望了解微生物如何从典型的口腔环境移动到遥远的地方在下肠道中以及它如何促进癌症生长。

首先，他们发现结直肠癌肿瘤中具核梭杆菌的主要群体被认为是单一亚种，但实际上由两个不同的谱系或进化枝组成：FnaC1和FnaC2。他们写道：“全基因组分析显示，Fna由两个不同的进化枝组成，但只有FnaC2在CRC生态位中富集。”“从遗传学角度来看，这一发现类似于偶然发现罗塞塔石碑，”约翰斯顿解释道。“我们的细菌菌株在系统发育上非常接近，以至于我们认为它们是同一件事，但现在我们发现它们在肿瘤和口腔中的相对丰度之间存在巨大差异。”

通过分离这些进化枝之间的遗传差异，研究人员发现肿瘤浸润的FnaC2型获得了独特的遗传特征，表明它可以从口腔穿过胃，承受胃酸，然后在下胃肠道生长。分析揭示了进化枝之间195个遗传差异。

然后，将结直肠癌患者的肿瘤组织与健康组织进行比较，研究人员发现，只有FnaC2亚型在结直肠肿瘤组织中显着富集，并且是结直肠癌生长的原因。

对两个患者队列(包括200多个结直肠肿瘤)的进一步分子分析表明，大约50%的病例中存在这种FnaC2谱系。研究人员还在患有和未患有结直肠癌的人的数百个粪便样本中发现，结直肠癌患者的FnaC2水平始终较高。“与我们在CRC肿瘤组织中的观察类似……我们的数据显示，FnaC2在CRC患者的粪便中比FnaC1更普遍、更丰富……此外，与FnaC1相比，FnaC2是CRC患者粪便中唯一显着富集的Fn亚组。健康的人，”他们说。有趣的是，该团队的实验表明，在CRC小鼠模型中，使用FnaC2治疗的动物表现出肠道腺瘤数量增加和代谢物改变。他们指出：“总的来说，我们的结果证明了FnaC2(而非FnaC1)能够通过代谢影响肠道环境，从而导致促癌条件。”

“我们一直发现，与没有这种微生物的患者相比，含有具核梭杆菌的结直肠肿瘤患者的生存率和预后都较差，”Bullman评论道。“现在我们发现这种微生物的特定亚型与肿瘤生长有关。它表明针对微生物群中这一亚群的治疗和筛查将有助于那些罹患更具侵袭性结直肠癌的高风险人群。”约翰斯顿补充说：“我们已经查明了与结直肠癌相关的确切细菌谱系，这些知识对于开发有效的预防和治疗方法至关重要。”

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