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直到最近,第一个RNA疫苗才开启了医学的新时代。这些活性物质是经过修饰的RNA,可触发人体免疫系统的免疫反应。RNA医学的另一种方法是通过专门定制的活性物质来针对人体自身的RNA及其蛋白质调节剂。
多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所化学基因组学中心研究组组长PengWu周围的科学家现已开发出第一个针对RNA修饰酶METTL16的小分子抑制剂。甲基转移酶负责调节不同的RNA,是一个有前途的抗癌靶点。
这些新发现为全面研究METTL16在健康和疾病中的作用奠定了基础,并且朝着开发针对此类RNA修饰剂的治疗药物又近了一步。该研究发表在《JACSAu》杂志上。
长期以来,RNA一直被认为是细胞中的被动信使,由DNA转录产生,将遗传信息传递到蛋白质工厂(核糖体)。然而,事实证明,RNA的作用远不止于此。除了刚刚描述的编码DNA之外,还有非编码DNA通过在多个水平上调节基因的活性来控制许多细胞过程。至少有十几种RNA类别已被鉴定。例如,在对抗外来病毒DNA时,细胞使用RNAi来降解特定的RNA靶标,从而沉默基因。
读取器、写入器和橡皮擦
RNA与大量生物分子相互作用,不仅包括其他RNA或DNA,还包括蛋白质和代谢物。由此产生的调节复合物控制着多种重要的细胞过程,错误可能导致疾病。RNA的命运由化学修饰决定,化学修饰影响其稳定性、结构和相互作用,从而影响其命运。
迄今为止,已有超过170种不同的RNA修饰被描述。最丰富的是RNA核苷酸腺苷(m6A)N6位的甲基化。它允许细胞通过启动适当的细胞反应(例如分裂、分化或迁移)来快速响应环境变化。
这就是为什么RNA甲基化需要严格控制,并由一组蛋白质负责:“写入者”沉积、“读取者”识别和“擦除器”删除甲基。
新物质阻止写入RNA
异常的RNA甲基化与癌症和其他人类疾病有关,使“作家”成为有吸引力的治疗目标。迄今为止,仅鉴定了少数RNAm6A编写者。并且只有其中一种METTL3被报道为有效的抑制剂。这些分子阻止书写者吸收墨水,即生物分子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。
吴鹏团队现已鉴定出第一个作家METTL16的抑制剂。然而,与前面提到的抑制剂相比,它表现出不同的作用模式:它阻止METTL16与RNA的相互作用。科学家们通过开发一种评估METTL16和荧光团标记mRNA底物之间破坏的检测方法,鉴定出了这种新型抑制剂。
“某些癌细胞的writer水平升高,并且更容易受到SAM水平降低的影响,这使它们成为有希望的抗癌靶标。然而,METTL16与RNA底物结合的确切生物学后果尚未明确确定。通过我们的工作,我们奠定了为更好地研究METTL16在疾病和健康中的作用奠定了基础,同时也为开发新型RNA靶向疗法奠定了基础。”
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