我们依赖于我们的细胞能够分裂和繁殖，无论是为了更换晒伤的皮肤还是补充我们的血液供应并从伤害中恢复。染色体携带着我们所有的遗传指令，在细胞分裂过程中必须以完整的方式复制。端粒覆盖染色体末端，在细胞更新过程中发挥着关键作用，对健康和疾病有直接影响。

当染色体在细胞分裂过程中复制时，端粒酶在维持端粒长度方面发挥着关键作用。加州大学圣克鲁斯分校教授CarolGreider从事端粒和端粒酶研究已有30多年。她在那段时间取得的发现的影响是她与两位同事一起获得2009年诺贝尔生理学或医学奖的原因。

因此，格雷德关于端粒的最新研究结果不应该让她感到惊讶。然而，他们做到了。

今天发表在《科学》杂志上的一项新研究发现，端粒长度遵循的模式与迄今为止所理解的模式不同。这项研究发现，不同的染色体具有不同的末端特异性端粒长度分布，而不是所有染色体的端粒长度都落在从最短到最长的一个一般范围内。

格雷德表示，这一发现意味着我们尚未完全了解调节端粒长度的分子过程。这一点很重要，因为端粒长度会影响人类健康：“当端粒变得太短时，就会患上与年龄相关的退行性疾病，如肺纤维化、骨髓衰竭和免疫抑制，”格雷德说。“另一方面，如果端粒太长，它会让你容易患上某些类型的癌症。”

该论文的主要作者卡亚拉什·卡里米安(KayarashKarimian)是一名前博士生。约翰·霍普金斯大学医学院格雷德实验室的学生。这项研究的其他合著者包括达纳法伯癌症研究所、哈佛医学院和匹兹堡大学的研究人员。格雷德是加州大学圣克鲁斯分校分子、细胞和发育生物学的杰出教授，也是约翰霍普金斯大学的教授，是该论文的高级作者并领导了这项工作。

为什么长度很重要

如果没有端粒酶，随着细胞一次又一次分裂，端粒会变得越来越短。过去30年，格雷德等人的研究证实，端粒短会导致退行性疾病，并表明端粒长度在一定范围内。

但这篇论文挑战了科学共识，表明单一端粒长度范围太宽。在这项研究中，研究人员测量了147个人的端粒，发现其中一个人所有染色体的平均端粒长度为4,300个DNA碱基。然后，当他们分离出特定的染色体时，他们发现大多数端粒长度与这个平均值显着不同。在一个案例中，长度相差多达6,000个碱基，Greider将其描述为“令人瞠目结舌”。

此外，他们发现在所有147个个体中，相同的端粒通常是最短或最长的，这意味着特定染色体末端的端粒可能是第一个引发干细胞衰竭的端粒。

纳米孔测序的创新

为了在分子水平上进行如此精确的测量，Greider的团队使用了加州大学圣克鲁斯分校发明的一种称为“纳米孔测序”的技术，这是一种读取DNA和RNA的革命性方法，自2014年首次投放市场以来，对基因组学研究产生了巨大影响作为商业产品MinION。

纳米孔技术使基因组学领域取得了一些最重大的进步，例如无间隙人类基因组的完成和COVID-19基因组的测序，这使其对于结束这一流行病的斗争至关重要。加州大学圣克鲁斯分校将纳米孔测序技术的概念授权给英国公司OxfordNanoporeTechnologies，该公司制造出了第一款手持式DNA测序仪MinION。

值得注意的是，在纳米孔测序的发明者看来，格雷德的研究证明该技术推进科学研究的能力正在不断显现。加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程名誉教授马克·阿克森(MarkAkeson)指出，两项预印本研究证实了格雷德论文的基本发现，这些研究也已发布在网上。

“在我看来，这是自MinION推出以来最重要的关注人类生物学的纳米孔论文，”Akeson说。“很容易想象他们的端粒长度测定在临床上的广泛应用。”

阿克森和大卫·迪默(DavidDeamer)也是巴斯金工程学院生物分子工程名誉教授，去年因发明纳米孔测序而获得美国国会图书馆的表彰。他们的同事兼朋友、哈佛生物学家、该技术的共同发明人丹尼尔·布兰顿(DanielBranton)也获得了荣誉。

对疾病预防的影响

如此精确的DNA读数使Greider的团队能够精确定位端粒附近的序列，并假设这些区域是端粒酶调节长度的地方。格雷德说，如果这是真的，这些区域以及结合在那里的蛋白质可以作为预防疾病的新药的潜在目标。

此外，他们通过纳米孔测序进行“端粒分析”的过程可以作为开发其他基于MinION的高通量药物筛选测定的模型。

格雷德说：“这种易于使用的技术在研究、诊断和药物开发方面具有广泛的应用潜力。”“这项工作表明，端粒长度调节机制尚未被发现;探索这些机制将为治疗癌症和某些退行性疾病提供新方法。”

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