生命科学从未如此数字化。为了更多地了解生命过程，生物学家正在收集大量数据，计算机科学家通过他们开发的复杂计算模型来分析这些数据。

在过去的几年里，魏茨曼科学研究所生物分子科学系的OriAvinoam博士一直在努力解决一个尚未解决的生物学难题：干细胞如何产生新的肌肉纤维?

在寻找答案的过程中，Avinoam向内盖夫本古里安大学软件和信息系统工程系的朋友AssafZaritsky博士求助，他们一起开始开发一种能够跟踪这一复杂生物过程的机器学习模型。

正如研究人员在《分子系统生物学》中报告的那样，他们的模型可以在每个细胞独特的成熟过程中为其附加数字分数，这使他们能够在此过程中定义一个新颖的监管检查点。

发育肌肉组织的干细胞是在胚胎中产生的，但其中一些仍然存在于成年肌肉中。这些细胞大部分时间都处于休眠状态，但在生长、剧烈体力活动或受伤期间，它们会突然发挥作用。

在第一阶段，干细胞分裂以增加数量。然后它们停止分裂并经历所谓的分化——这是成熟过程的一部分，其中细胞专门执行独特的功能并获得实现该功能所需的特征。

就肌肉组织而言，分化的干细胞被拉长，开始合成蛋白质纤维，赋予肌肉特有的收缩能力，然后迁移到组织再生的地方。

一旦它们到达目的地，它们就会融合在一起形成一个长细胞，称为肌纤维。这些细胞的集合构成了整个肌肉。然而，到目前为止，科学家们还很难理解干细胞如何沿着这条专门化的道路前进，以及是什么导致它们从一个阶段进入另一个阶段。

该视频展示了几个单独的肌肉细胞融合并成为新的肌肉纤维所遵循的独特路径

为了解决这些问题，Avinoam实验室的GiuliaZarfati和AdiHazak实时记录了从小鼠身上分离出的干细胞如何发育出肌肉纤维。他们决定重点关注两个变化：细胞的运动和细胞内蛋白质纤维的制造，这对于产生能够收缩的成年肌肉至关重要。

为了追踪这些细胞的运动，研究人员对它们的细胞核和一种称为肌动蛋白的蛋白质成分进行了荧光标记，肌动蛋白是制造纤维所必需的。在一天的分化过程中，研究人员制作了许多视频，记录了数百个干细胞变成成体肌肉细胞并融合成新纤维的阶段，具体记录到单个细胞的水平。

在收集了丰富的生物数据后，科学家们与扎里茨基实验室的研究生阿米特·沙卡奇(AmitShakarchy)合作，建立了一个模型来准确地表示这一动态过程。

“两个研究小组必须学习彼此的语言，”阿维诺姆解释道。“阿萨夫的团队了解了什么是分化的肌肉细胞，以及我们如何知道它何时与其他细胞融合形成肌肉纤维。我的团队必须研究机器学习的基础知识以及如何分析从不同时间的一系列观察中收集的数据……然后我们必须共同研究如何将生物过程转化为能够跟踪其进展的计算模型。”

建立一个可以监测动态生物过程的计算机模型是一个巨大的挑战。“首先，我们必须决定如何定义细胞分化的时间点，”扎里茨基解释道。

“之后，我们必须选择是否以及如何使用这些时间信息。我们决定在训练一个监督模型时将其纳入其中，该模型跟踪细胞的运动以及它们所包含的肌动蛋白纤维发出的荧光强度。模型还检查了这些数据的导数，例如细胞运动速度的变化以及肌动蛋白纤维的结构如何随时间变化。”

研究人员发现，随着分化过程的进行，细胞的运动能力下降，而肌动蛋白纤维发出的信号强度却增加。

经过训练以区分干细胞和成体肌肉细胞的机器学习模型创建了一个实时定量指数，根据每个细胞的分化进展程度，为每个细胞提供数值评分。当模型在未经训练的实验中进行测试时，研究人员发现大多数干细胞在分化过程中得分逐渐升高，在该过程完成时达到最高分。

“该模型向我们表明，分化是一个渐进且分散的过程，因此细胞不会分阶段一起进展，而是遵循不同的进展模式，”Avinoam说。“这是一个意想不到的发现，因为我们假设细胞会表现出集体行为。”

“持续实时跟踪细胞转变的能力可以帮助我们在未来以前所未有的方式监测疾病的进展。例如，今天，我们通过活检(及时冷冻的样本)来检查癌性生长。并没有为我们提供有关动态生物过程的持续信息，”扎里茨基补充道。

在熔断之前停下来

尽管该模型表明不同的细胞在不同的时间完成其成熟过程，但它也发现从完成的那一刻起，在它们融合在一起并成为肌纤维之前，有一个大约三个小时的一致时期。这使得研究人员推测，在某个检查点，每个细胞都会确保它确实完成了分化，然后才启动融合过程。

过去的研究表明，一种名为p38的酶可以调节肌肉发育，但其确切作用尚不清楚。为了测试这种酶是否是检查点步骤的关键组成部分，研究人员抑制了其活性，发现细胞确实被卡住了：它们没有融合成新的肌肉纤维。

当研究人员运行计算模型时，他们发现酶被阻断的细胞的评分持续上升。换句话说，即使在没有酶的情况下，它们也成功地完成了分化过程，但没有继续到融合阶段。研究人员得出的结论是，检查点出现在分化过程结束时、融合阶段之前。但为什么在没有酶的情况下细胞会陷入这一步呢?

该模型提出了一种可能的解释，表明当酶的活性受到抑制时，肌动蛋白纤维在分化过程中会以不同的方式组织起来。

当研究人员测量受抑制细胞中表达的蛋白质水平时，结果证实了模型的预测：细胞表达高水平的蛋白质，这些蛋白质负责组织细胞骨架中的肌动蛋白纤维，这是分化过程中的一个重要阶段，也是细胞骨架中肌动蛋白纤维的重要组成部分。准备细胞进行融合。与此同时，细胞中融合所需的蛋白质含量较低，这些蛋白质有助于形成成人肌纤维并允许肌肉收缩。

“细胞陷入‘准备融合’阶段，”阿维诺姆说。“因此，当酶再次活跃时，它们可以恢复融合过程。事实上，我们相信这是肌肉确保其细胞完成融合成新肌纤维的准备工作的中心检查点。除了脱落新肌纤维之外，根据肌肉发育，这一发现表明计算机模型能够识别动态生物过程中的重要检查点。”

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