俗话说，养育一个孩子需要一个村庄。也需要一个村庄才能在科学和医学上取得进展。

在这种情况下，来自哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的实验室，而不是两个，而是三个部门，以及法国的一位同事，聚集在一起，找出一个涉及心脏，肺，肝和肾功能的棘手受体的结构以及怀孕。

20月<>日发表在《自然化学生物学》上的《自然化学生物学》上描述的解开这种结构为开发作用于受体的药物提供了基础，目的是治疗心脏病和以疤痕组织或纤维化为特征的疾病。这些包括特发性肺纤维化，一种慢性肺部疾病;非酒精性脂肪性肝病;和硬皮病，影响皮肤、关节和内脏。

这项工作也可能激起其他研究基础生物学的科学家的兴趣，因为该受体具有一种不寻常的结构，从其家族的其他成员G蛋白偶联受体中脱颖而出。

“这是一个非常难以表征的受体，”资深作者，HMS生物化学和分子药理学教授AndrewKruse说。“多个实验室的合作至关重要，该项目突出了结合实验和计算方法的价值。

“在HMS你有很多很好的机会与使用与你不同的技术的才华横溢的科学家一起工作，”SarahErlandson同意，她作为Kruse实验室的研究生领导这项工作。“这使我们能够形成更完整的受体图片，并以比我们自己更多的方式研究它。

松弛的可能性

受体的名称是一口：松弛素/胰岛素样家族肽受体1，或RXFP1。它之所以得名，是因为它和它的三个受体兄弟姐妹与称为松弛素的激素结合。

松弛素最出名的是引发怀孕期间身体的一系列变化，包括放松骨盆韧带以准备分娩。它还可以促进精子运动。但科学家们也逐渐认识到这种激素的许多非生殖作用，包括扩张血管以增加血流量，刺激新血管的生长，分解胶原蛋白以及减少炎症和纤维化。

当松弛素从心脏、前列腺和胎盘等组织中释放并与某些器官细胞膜中的受体结合时，它们会做所有这些事情。然后受体发送信号，刺激细胞采取行动。

大多数松弛剂保持局部，但一种类型，松弛素-2，通过血液在全身传播。这是与RXFP1结合的松弛素。

松弛素-2参与如此多的身体过程，使科学家的目光转向通过模仿更高或更低水平的激素来治疗疾病。这样做需要设计与RXFP1结合的药物-这在不知道其结构的情况下很难做到。

“没有针对这种受体的药物，”Erlandson说，他现在在武田制药公司担任研究科学家。“人们对它作为治疗心血管和纤维化疾病的一种选择感兴趣，但是当你不了解详细的结构时，它限制了你靶向它的能力。

所以，团队开始工作。

探戈需要两个，解决一个受体结构需要四个

Kruse实验室迈出了第一步，使用冷冻电子显微镜揭示了RXFP1在与松弛素-2结合时在近原子水平上的样子。

但是一个模糊的点仍然存在，受体的柔性部分从一个快照到下一个快照不断改变位置。那个难以捉摸的部分是最重要的部分——与松弛素结合的部分。

HMS细胞生物学教授StevenGygi实验室的成员使用质谱法解决了这个问题，质谱法是一种确定测量原子量的结构信息的不同方法。将实验冷冻电镜结果与质谱数据相结合，Erlandson能够填补缺失的结构细节。

现在，研究人员可以看到受体处于活性或“开启”状态，与松弛素-2结合。该结构表明受体可以自行打开。如果这是真的，是什么阻止了它一直打开，发送细胞激活信号，无论松弛素是否存在?

见解来自HMS系统生物学副教授DeboraMarks和法国功能基因组学研究所(IGF)的XiaojingCong。他们使用计算技术-包括一种称为进化耦合分析的技术，它着眼于随时间一起变化的蛋白质序列-来预测受体的不同部分如何在其活跃和非活跃状态之间切换。

故事终于揭晓了。

当RXFP1独自一人时，看不到放松，它就会关闭。当松弛素-2与其结合时，受体的多个部分改变形状并相互通信以打开“开关。

这次合作使该团队能够回答有关RXFP1的多个部分如何移动并协同工作以使受体完成其工作的开放性问题。它与松弛素-2结合的方式在其许多受体亲属中尚未看到。

有了RXFP1的活性结构，研究人员现在有了一把锁来设计治疗钥匙。

“在项目中达到我们看到结构并做出这些发现的地步真的很令人兴奋，”Erlandson说。“还有更多的工作要做，但这做出了巨大的贡献，使科学家受益，并最终可以帮助患者。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：受体结构科学家