奥地利科学院CeMM分子医学研究中心和辉瑞公司的合作已经确定了数百种蛋白质-配体相互作用。GeorgWinter博士和他在CeMM的团队将分子生物学与人工智能(AI)和机器学习(ML)技术相结合，深入研究小分子或配体如何与细胞内蛋白质相互作用的大世界。

虽然人们对蛋白质-配体相互作用的普遍理解表明它们是众所周知的并且经过充分研究，但现实是超过80%的蛋白质相关配体是未知的——这是药物开发和生物研究的重大障碍。作者写道，尽管“化学蛋白质组学在细胞系统中实现了基于片段的配体发现，”但大规模鉴定蛋白质-配体相互作用仍存在许多限制。

为了解决这个问题，温特的研究小组开发了一种方法来评估小分子与数百种人类蛋白质结合的能力。该团队利用人工智能和机器学习创建了“407个结构不同的小分子片段的蛋白质结合倾向的蛋白质组范围图”。Winter告诉GEN，“我们研究的关键是我们所应用的规模(超过400个片段的蛋白质组范围结合偏好得到了充分表征)。这种规模使我们能够“缩小”单个蛋白质片段的相互作用，引导我们识别和预测数据集中的高阶逻辑，现在使我们能够制定小分子行为的更全局趋势的假设。”作者解释说，利用这些片段的实验数据“鉴定出了47,658个离散片段-蛋白质相互作用，涉及2,600多种蛋白质，其中86%以前缺乏任何注释的配体”。

在片段-蛋白质相互作用中，该团队重点关注与E3泛素连接酶、转运蛋白(包括SLC29A1(hENT1))和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)相互作用的配体。使用机器学习框架可以更深入地研究相互作用，使团队能够预测片段与许多蛋白质的结合。作者写道：“这使我们能够研究和预测片段是否倾向于与具有相干功能的蛋白质子集相互作用，例如转运蛋白或RNA结合蛋白。”然后他们能够进一步探索片段相互作用是否发生在特定的亚细胞位置或细胞内的细胞器中。

“我们惊讶地发现人工智能和机器学习如何提高我们对人类细胞中小分子行为的理解。我们希望我们的小分子-蛋白质相互作用目录和相关的人工智能模型现在可以为药物发现方法提供一条捷径，”Winter说。

Winter与GEN分享了他的计划，即通过“正交数据集以充分发挥其潜力”来进一步增强用于训练AI和ML模型的数据集。他补充说，“超越蛋白质组，例如在小分子片段如何与RNA等核酸相互作用的信息之上进行分层，也将很有趣。”

这项研究产生的蛋白质组库为药物发现和生物医学研究的指导性和新颖的研究机会打开了许多大门。作者总结道：“由此产生的片段-蛋白质相互作用和预测模型资源将有助于阐明分子识别原理，并加快迄今为止未药物化蛋白质的配体发现工作。”

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