耐药性感染是对全球健康的最严重威胁之一，迫切需要开发新的有效抗微生物药物。一种有希望的解决方案可能是抗菌肽(AMP)。这些是大多数生物体(包括动物)自然产生的化合物，在先天免疫中起着重要作用，先天免疫是我们抵御细菌感染的第一道防线。

然而，一些AMPs也广泛用于畜牧生产，既可以控制感染，也可以作为生长促进剂。这引起了人们的担忧，即农业AMP的使用可能会产生交叉耐药细菌，然后可以克服人类先天免疫反应。

在这项由牛津大学领导的新研究中，研究人员已经证明，这种交叉耐药细菌的进化不仅是可能的，而且很有可能。

为了测试这个想法，研究人员使用了粘菌素，这是一种由细菌(多粘芽孢杆菌)产生的AMP，在化学和功能上与动物产生的AMP相似。粘菌素作为治疗多重耐药细菌引起的感染的“最后一道防线”变得越来越重要。然而，自1980年代以来，粘菌素在畜牧生产中的广泛使用推动了携带移动粘菌素抗性(MCR)基因的大肠杆菌的传播。

在这项研究中，携带MCR基因(MCR-1)的大肠杆菌暴露于已知在鸡，猪和人类先天免疫中起重要作用的AMP。还测试了这些细菌对人血清的敏感性，人血清含有复杂的抗菌化合物混合物，以及它们感染蜡蛾幼虫(Galleriamellonella)的能力。

主要发现：

平均而言，与缺乏MCR-1基因的细菌相比，MCR-1基因对宿主AMP的抗性增加了62%。在存在AMP的情况下，这种增加的抗性为MCR-1基因提供了强大的选择性优势。

同样，携带MCR-1的大肠杆菌对被人类血清杀死的抵抗力至少是其两倍。

与缺乏该基因的对照品系相比，携带MCR-1的大肠杆菌对蜡蛾幼虫的毒力增加。与注射对照大肠杆菌的幼虫相比，注射MCR-1大肠杆菌的幼虫存活率降低了约50%。

结果表明，在农业中使用细菌AMP可以对人类先天免疫反应产生广泛的交叉抗性。

根据研究人员的说法，鉴于AMPs往往具有相似的细胞靶标和物理化学特性，对人类AMP的交叉耐药性可能很普遍。众所周知，农业中的猪和鸡是粘菌素抗性大肠杆菌的重要宿主。

首席研究员CraigMacLean教授(牛津大学生物系)说：“我们的研究清楚地表明，人为使用粘菌素等AMP可以驱动对人类和动物先天免疫系统抵抗力的意外进化。这对治疗性AMP的设计和使用具有重大意义，并表明即使AMP在农业中的使用被撤回，抗性基因也可能难以根除。

他补充说：“AMPs一直被提倡为治疗细菌感染的抗生素的有前途的替代品。以这种方式使用AMP将导致致病菌中AMP耐药性的进化。我们的研究结果提供了强有力的证据，表明在用于治疗患者之前，我们需要正确评估对新的治疗性AMPs的耐药性对细菌毒力的影响。否则，我们将冒着意外武装致病菌对抗我们自身免疫系统的风险。

拯救我们的抗生素联盟的科学顾问CóilínNunan(没有参与这项研究)说：“这项新的研究表明，粘菌素耐药性可能比以前认为的更危险。令人惊讶的是，如此多的政府，如英国，拒绝禁止在农业中使用粘菌素。同样值得注意的是，英国政府仍然反对禁止对集约化养殖动物使用抗生素进行预防性大规模药物治疗，尽管欧盟在一年多前就禁止了这种使用。

NPJ抗菌剂和耐药性主编JessicaBlair博士(伯明翰大学)说：“包括粘菌素在内的抗菌肽已被誉为解决多重耐药性感染上升的潜在部分。然而，这项研究表明，对这些抗菌剂的耐药性可能会对病原体引起感染并在宿主内存活的能力产生意想不到的后果。这尤其令人担忧，因为它表明携带MCR-1基因的大肠杆菌可能具有明显的选择性优势，即使粘菌素的使用受到严格控制。

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