结合两个尖端技术设施的能力的计划有望开创动态结构生物学的新时代。通过能源部的综合研究基础设施(IRI)计划，这些设施将在追求科学的过程中相互补充技术，尽管相距近2,500英里。

直线加速器相干光源(LCLS)位于美国能源部位于加利福尼亚州的SLAC国家加速器实验室，通过线性加速器在超快时间尺度上发出的X射线快照揭示了原子和分子的结构动力学。

随着去年推出的LCLS-II升级版，其最大快照数量将从每秒120个脉冲增加到每秒100万个脉冲，从而为科学研究提供了强大的新工具。这也意味着研究人员将产生大量数据进行分析。

Frontier是世界上最强大的科学超级计算机，于2022年在美国能源部田纳西州橡树岭国家实验室推出。作为第一个百亿亿级系统(每秒能够进行五万亿次或更多计算)，它运行前所未有的规模和分辨率的模拟。

在IRI的领导下，来自ORNL和SLAC的团队正在建立一个数据门户，使Frontier能够处理LCLS-II进行的实验结果。LCLS的科学家和用户将利用ORNL的计算能力来研究他们的数据、进行模拟并更快地告知他们正在进行的实验，所有这些都在一个无缝框架内进行。

这一协同工作流程背后的开发人员旨在使其成为能源部设施未来科学合作的路线图，他们在《结构生物学当前观点》上发表的一篇论文中概述了该工作流程。作者包括来自SLAC的研究人员SandraMous、FredPoitevin和MarkHunter，以及来自ORNL的DilipAsthagiri和TomBeck。

“这确实是一个令人兴奋的时期，LCLS-II和Frontier等实验设施同时快速增长。我们的文章总结了生物分子动力学原子级研究的最新实验和模拟进展，并提出了整合这些发展的愿景，”美国能源部位于橡树岭国家实验室的国家计算科学中心科学参与部门负责人Beck说道。

贝克和亨特之间的讨论萌芽了这次合作，讨论了他们实验室解决“大”科学问题的共同使命以及如何集中资源。

“从ORNL开始，我们拥有这些令人惊叹的超级计算机，而LCLS的新型高脉冲率超导线性加速器将在我们能够收集的数据类型方面带来变革。很难捕获这些数据，但现在我们拥有可以跟踪它的规模的计算。

LCLS高级科学家兼生物科学系主任亨特说：“如果将这两者结合起来，我们试图展示的愿景是，这种结合将为生物科学和其他科学的发展带来变革。”

当最初的LCLS于2009年开始运行时，它提出了一项用于研究蛋白质或核酸等分子的原子排列的突破性技术：X射线自由电子激光器(XFEL)。与之前使用同步加速器光源的方法相比，XFEL显着提高了亮度，因此需要使用更多的X射线光子来探测样品。

此外，这些X射线以激光脉冲的形式发送，持续时间仅几十飞秒，与其他光源相比，时间要压缩得多。

尽管X射线提供了空间分辨率来了解原子在太空中的位置，但它们也是电离辐射，因此它们本质上会损害科学家试图了解的结构。暴露时间越长，对样品造成的损害就越大。

“从历史上看，所有这些结构确定都是一场竞赛。在用X射线将样品降解到不再具有代表性的程度之前，您能否以足够高的空间分辨率获得所需的信息来理解它?”亨特说。

“LCLS使所有X射线的出现速度都快于分子对其做出反应的速度，因此收集信息和破坏结构之间的竞争已经被打破——在单个LCLS的时间内，样品不会被损坏。脉搏来了。”

由于LCLS-II能够快速拍摄更多样本的X射线快照，它或许能够捕捉到原本无法观察到的罕见事件。

SLAC副研究员、该团队论文的主要作者Mous表示：“生物学中有一些非常重要的短暂状态，不幸的是，由于它们的寿命有限，我们现在并不总能捕捉到它们。”

“但是有了LCLS-II，我们可能真的能够拍摄更多快照，使我们能够观察这些罕见事件，并更好地了解生物分子的动力学和机制。”

美国能源部位于加利福尼亚州的SLAC国家加速器实验室的直线加速器相干光源通过超快时间尺度的X射线快照揭示了原子和分子的结构动力学。图中是LCLS-II隧道。图片来源：JimGensheimer/SLAC国家加速器实验室

在典型的实验中，原始LCLS可以每秒向样本发射120个X射线脉冲，从而每秒生成约120张图像，或每秒1到10GB的图像数据，所有这些都由SLAC的内部计算基础设施处理。

随着新型超导直线加速器的扩展功能，它可以每秒向样本发送100万个X射线脉冲，从而每秒创建高达1TB的图像数据。

“这至少是我们今天所做的1,000倍，因此考虑到我们在一周内处理的数据量，现在我们需要在一小时内做到这一点。而且我们不能再在本地这样做了。LCLS数据系统部门的科学家Poitevin说：“我们需要将数据传送到我们可以实际研究的地方，否则我们就会丢失数据。”

Poitevin领导LCLS数据基础设施计算工具的开发，包括新数据门户的应用程序编程接口，该接口于今年早些时候开始在ORNL的上一代超级计算机Summit上进行测试。

Summit和Frontier均由橡树岭领导计算设施管理，该设施是位于ORNL的美国能源部科学办公室用户设施。该项目通过美国能源部的SummitPLUS计划在Summit上分配了计算时间，该计划将超级计算机的运行期限延长至2024年10月，其中108个项目涵盖了科学探究的各个领域。

“凭借新型直线加速器的高重复率功能，实验现在以更快的速度进行。我们需要吸收一些对用户有用的反馈，而我们等不起一周因为实验可能只持续几天，”普瓦特文说。

“我们需要关闭实验分析和控制之间的循环。我们如何在全国范围内获取分析结果，然后及时带回做出正确决策所需的信息?”

这就是新工作流程中高级计算生物医学科学家Asthagiri和Beck的用武之地。作为ORNL生命科学和工程高级计算小组的一部分，Asthagiri专门研究生物分子模拟。

Frontier的计算能力将使他能够利用LCLS-II数据开发计算方法，从而能够快速将信息及时发送回SLAC的科学家们。

“XFEL实验和分子动力学模拟之间近乎一一对应的关系开启了有趣的可能性，”Asthagiri说。

“例如，模拟提供了有关大分子对不同外部条件的反应的信息，这可以在实验中进行探讨。同样，尝试捕获实验中看到的构象状态可以为模拟模型提供信息。”

LCLS-II目前正在投入使用，但Hunter估计该仪器的生物学研究将在大约三年内加速，同时该团队将使用ORNL的数据门户进行多个项目。

凭借LCLS-II捕获一系列分子运动的能力大大提高以及Frontier的数据分析，亨特对该项目对科学的影响充满信心。例如，获得对蛋白质结构动力学的新认识可能会加速药物靶标的开发，或者导致识别与可用特定药物治疗的疾病相关的分子。

“它可以开辟一种尝试设计疗法的全新方法。如果你了解这种分子的样子或知道这种分子的作用，生物分子的每个不同时间点都可以独立成药，”亨特说。

“或者，如果你要研究合成生物学或生物工业应用，也许了解这些分子波动的某些部分可以帮助你设计更好的催化剂。”

实现这样的科学突破需要专业设施之间的紧密结合，亨特将团队的凝聚力归功于IRI。

“我们需要IRI的支持才能实现这一目标，因为如果所有设施都使用不同的语言，这种合作将无法发挥作用。我认为IRI带来的是我们需要建立的共同语言，”他说。

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