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A一项针对小鼠的新研究表明,阻止某些氨基酸进入神经元的突变会导致大脑发育早期的细胞死亡。这些发现为了解这种与自闭症有关的突变患者大脑中发生的情况提供了线索。
该突变影响SLC7A5基因,该基因编码一种蛋白质,可将一些大氨基酸转运穿过血脑屏障。这些氨基酸中的大多数都是必需的,这意味着身体无法产生它们,必须从食物中获取。2016年的一项研究表明,在血脑屏障细胞中缺失SLC7A5基因的小鼠在出生后会出现小头畸形或异常小的大脑,并且会出现运动和社交困难。
在上个月发表在《细胞》杂志上的新研究中,同一组研究人员发现小鼠大脑中的神经元也表达SLC7A5。从这些神经元中敲除基因会使细胞缺乏氨基酸并导致它们死亡。
“显然,神经元需要一些燃料,”首席研究员、奥地利克洛斯特新堡科学技术学院神经科学教授GaiaNovarino说。有趣的是“真正看到我们的神经元依赖于那个水平,特别是在某些阶段,依赖于那些氨基酸。”
否ovarino和她的团队还填补了文献中的空白:新陈代谢如何随着小鼠大脑的发育而变化。
众所周知,在发育中的大脑中,神经祖细胞通过无氧糖酵解获得能量,即在缺氧情况下分解葡萄糖。后来,称为星形胶质细胞的支持细胞为成熟神经元提供激发和重置所需的大量能量。令人惊讶的是,当神经元开始放电但还没有星形胶质细胞的支持时,关于这两者之间发生的事情的信息很少。
一些小鼠的大脑切片显示皮质较薄
人才流失:与对照小鼠(左)相比,某些神经元中缺失SLC7A5的小鼠发育出更薄的皮层和更小的大脑(右)。
由ZLOKOVIC实验室提供
事实证明,在这个过渡时期,年轻的神经元通过代谢一组称为支链氨基酸(BCAAs)的必需氨基酸来获取能量,Novarino的团队通过分析发育中的小鼠神经元的代谢组发现。
“这让我大开眼界,细胞的新陈代谢似乎发生了多么巨大的变化,”加州大学欧文分校自闭症研究和转化中心主任约翰杰伊加格斯说,他没有参与这项研究.
BCAA属于SLC7A5转运的氨基酸之一。因此,在小鼠中,缺少该基因的年轻神经元缺乏主要能量来源。研究小组发现,这些神经元转而依靠脂质运行,但它们的放电频率低于平时,然后在出生后10天内消失。因此,SLC7A5小鼠的大脑比对照组小。
与这些老鼠相似,Novarino和她的团队在2016年的研究后发现并监测了两名患有SLC7A5突变的儿童,他们出生时患有轻度小头畸形,并在七个月内变得更加明显。
我Novarino推测,目前尚不清楚为什么大脑似乎在出生前部分受到保护免受SLC7A5突变的影响,但可能该时期的氨基酸水平总体较高或受不同转运蛋白控制。
“我认为这篇论文将对该领域产生巨大影响,”加州大学戴维斯分校MIND研究所精神病学和行为科学杰出教授DavidAmaral说,他没有参与这项新工作。“这表明代谢途径的变化会对下游产生广泛的影响。”
他说,这项研究符合该领域的一个更大的模式:根据Amaral领导的2018年研究,大约17%的自闭症儿童的氨基酸水平失衡。
不幸的是,对SLC7A5的新见解粉碎了该团队对治疗的一些希望。在2016年的研究中,研究小组将氨基酸直接注入大脑后,血脑屏障细胞中缺失SLC7A5的小鼠的运动和社交问题得到改善。氨基酸注射可能无法帮助患有SLC7A5突变的人,因为转运蛋白可能在神经元中出现故障,而不仅仅是血脑屏障。“我们无法将更多的氨基酸推入神经元,”Novarino说。她说,另一种策略是尝试让神经元正常放电,这样它们就不会被修剪。
“对于这种特殊的突变,可能很难找到有针对性的方法,”Amaral说。但通过更多地关注自闭症患者的代谢组——即在新陈代谢中使用和产生的分子,研究人员可能能够识别出可治疗的亚型。“我认为更大的图景是,随着我们解开其中一些代谢紊乱……很可能会有一些有效治疗的潜力。”
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