研究人员开发了一种设计具有可逆活性的蛋白质抑制剂的系统。该方法基于两个或多个分子通过非共价键相互作用产生的超分子药物。超分子药物复合物的形成和解离由合成肽核酸(PNA)的结合控制。

来自日内瓦大学和悉尼大学的研究人员利用这种方法创建了具有两种不同PNA(激活剂和抑制剂)结合位点的超分子药物。这些药物表现出显着的功效并可以逆转其抗凝作用。这种设计策略可应用于具有两个可识别结合位点的治疗靶点。

该研究文章“开发具有按需可逆性的超分子抗凝剂”发表在《自然生物技术》上。

抗凝风险

抗凝剂在不良事件或受伤的情况下可能会导致出血，与抗凝剂相关的出血和副作用约占所有因药物不良反应引起的急诊就诊的15%。

减轻抗凝剂影响的常用策略是施用非特异性逆转剂。这个过程需要施用专门设计的凝血因子来抵消血液中抗凝剂的影响。最近开发了对特定小分子抗凝剂具有高亲和力的单克隆抗体。这种结合有助于逆转凝血因子活性的抑制。虽然这些方法可能有效，但它们有局限性并且成本高昂。

超分子药物和PNA

超分子实体依赖于不稳定的非共价相互作用，并且由于其固有的特性，它们是动态的，并且可以通过改变系统的平衡来响应特定的环境线索或刺激而逆转。超分子系统的这些特性已被巧妙地应用于分子识别、催化、分子马达、刺激响应聚合物以及药物发现和递送。然而，它们尚未在药物化学和药理学中得到应用。

PNA以其高代谢稳定性而闻名，除非经过刻意修饰，否则无法穿过细胞膜。这些特性使PNA成为引导超分子药物作用于细胞外靶点的最佳选择，从而最大限度地减少对非靶点区域的意外影响以及解毒剂的任何固有药理活性。利用具有成本效益的PNA的不同序列来编码组装，使得多路复用可编程超分子候选药物成为可能。

具有可逆活性的抗凝剂

日内瓦大学的博士生MillicentDockerill和她的同事开发了一种方法来制造强效抗凝剂，该抗凝剂可以抑制凝血酶，并且可以使用编程的超分子组装来逆转。该策略依赖于通过可逆超分子相互作用连接两个片段的能力。这两个片段可以在两个不同的位置与靶标协同相互作用，按照靶标的指示形成活性抑制剂。中断连接两个片段的超分子相互作用会导致合作行为减少，从而导致抑制功能丧失。

该超分子组件是根据水蛭、蜱虫、蚊子和苍蝇等食血生物中的天然凝血酶抑制剂设计的。这些生物体在其唾液腺中产生小型蛋白质凝血酶抑制剂，以帮助获取和消化血粉。这些唾液蛋白通过与酶上的两个结合位点相互作用，有效抑制凝血酶。然而，它们对凝血酶的强亲和力使得很难逆转这种抑制。

设计的超分子抗凝剂对凝血酶表现出强烈的抑制作用，并在实验室条件下表现出抗凝活性。通过使用基于PNA的小型解毒剂可以迅速逆转这些影响。血凝块形成的活体模型也显示了其强大的防止血液凝固的能力，并且可以在需要时逆转。这一发现为未来将这种治疗方法用于潜在的抗凝药物奠定了基础。

在这种情况下，该策略提供了一种快速启动或停止治疗活动的综合方法，因此不限于其在血栓形成应用中的使用。例如，超分子概念的应用可能在免疫治疗场景中证明是有利的，在免疫治疗场景中需要解毒剂来抵消嵌合抗原受体T细胞的反应或在严重感染的情况下逆转免疫调节剂的作用。

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