人工智能 (AI) 在医疗保健领域有着广泛的应用，从分析医学成像到优化临床试验的执行，甚至促进药物发现。

AlphaFold2 是一种预测蛋白质结构的人工智能系统，它使科学家能够识别和创造出几乎无限数量的候选药物来治疗神经精神疾病。然而，最近的研究对 AlphaFold2 在模拟配体结合位点(药物附着并开始在细胞内发出信号以产生治疗效果以及可能的副作用的蛋白质区域)方面的准确性产生了怀疑。

在一篇新论文中，北卡罗来纳大学医学院 Michael Hooker 杰出药理学教授兼 NIMH 精神活性药物筛选项目主任 Bryan Roth 医学博士、哲学博士和加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的同事确定AlphaFold2 可以产生配体结合结构的准确结果，即使该技术没有任何问题。他们的研究结果发表在《科学》杂志上。

“我们的结果表明 AF2 结构可用于药物发现，”北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院联合任命的资深作者 Roth 说。 “创造药物达到治疗疾病的预期目标的可能性几乎是无限的，这种人工智能工具的价值是无价的。”

AlphaFold2 和前瞻性建模

就像天气预报或股市预测一样，AlphaFold2 的工作原理是从已知蛋白质的庞大数据库中提取数据来创建蛋白质结构模型。然后，它可以模拟不同的分子化合物(如候选药物)如何适应蛋白质的结合位点并产生所需的效果。研究人员可以利用所得的组合来更好地了解蛋白质相互作用并创造新的候选药物。

为了确定 AlphaFold2 的准确性，研究人员必须将回顾性研究的结果与前瞻性研究的结果进行比较。一项回顾性研究涉及研究人员向预测软件提供他们已知与受体结合的化合物。然而，前瞻性研究要求研究人员重新使用该技术，然后向人工智能平台提供有关可能或可能不与受体相互作用的化合物的信息。

研究人员在这项研究中使用了两种蛋白质：sigma-2 和 5-HT2A。这些蛋白质属于两个不同的蛋白质家族，在细胞通讯中很重要，并且与阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病有关。

5-HT2A 血清素受体也是致幻药物的主要靶标，这些药物有望治疗大量神经精神疾病。

Roth 和同事选择了这些蛋白质，因为 AlphaFold2 事先没有关于 sigma-2 和 5-HT2A 或可能与它们结合的化合物的信息。本质上，该技术获得了两种未经训练的蛋白质——本质上给了研究人员一张“白板”。

首先，研究人员向 AlphaFold 系统输入 sigma-2 和 5-HT2A 的蛋白质结构，创建一个预测模型。研究人员随后访问了使用复杂的显微镜和 X 射线晶体学技术产生的两种蛋白质的物理模型。只需按一下按钮，就有多达 16 亿种潜在药物被靶向实验模型和 AlphaFold2 模型。有趣的是，每个模型都有不同的候选药物结果。

成功命中率

尽管这些模型有不同的结果，但它们显示出药物发现的巨大前景。研究人员确定，对于每个模型，实际改变蛋白质活性的化合物比例对于 sigma-2 受体和 5-HT2A 受体分别约为 50% 和 20%。大于 5% 的结果是异常的。

在数亿种潜在组合中，使用 sigma-2 AlphaFold2蛋白质模型的药物-蛋白质相互作用中有 54% 通过结合的候选药物成功激活。 sigma-2 的实验模型产生了类似的结果，成功率为 51%。

罗斯说：“如果没有加州大学旧金山分校、斯坦福大学、哈佛大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的几位顶尖专家的合作，这项工作是不可能完成的。” “展望未来，我们将测试这些结果是否适用于其他治疗靶点和靶点类别。”

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