尽管体外受精 (IVF) 等辅助生殖技术 (ART) 对治疗某些形式的不孕症产生了巨大影响，但现有策略并非可以针对所有形式的不孕症。

最近出现了一项强大的技术，即人类体外配子发生(IVG)，它利用多能干细胞(PSC)，例如来自患者的诱导性多能干细胞(iPSC)，来生成能够在培养中产生成熟配子的人类生殖细胞，从而为治疗所有形式的不孕症提供了一种途径，无论性别如何。

尽管如此，人类IVG研究仍处于起步阶段，当前的目标是重建人类配子发生的完整过程。迄今为止，一个重大挑战是在生殖细胞的创始群体或人类原始生殖细胞(hPGC)中重演这一被称为表观遗传重编程的标志性事件，其中遗传的细胞亲代“记忆”存在于其DNA 被重置/删除——这是正确的生殖细胞分化所必需的。

现在，在《自然》杂志上发表的一项研究中，由齐藤 Mitinori Saitou 博士领导的京都大学人类生物学高级研究所 (WPI-ASHBi) 的研究人员已经确定了驱动表观遗传重编程和生殖细胞分化所需的强大培养条件转化为成熟配子的前体、有丝分裂的原精原细胞和原卵原细胞，具有广泛扩增的能力，实现了人类 IVG 研究的新里程碑。

Saitou 团队和其他团队之前的工作成功地在体外从 PSC 生成了所谓的人类原始生殖细胞样细胞 (hPGCLC)，这概括了 hPGC 的几个基本特征，包括繁殖能力。然而，这些 hPGCLC 无法进行表观遗传重编程和分化。

虽然可以通过将 hPGCLC 与小鼠胚胎(非生殖)性腺细胞聚集以模拟睾丸/卵巢的微环境来绕过这些限制，但这个过程效率极低(大约只有十分之一的细胞分化)。此外，从临床应用的角度来看，引入非人类细胞既不理想也不实用。因此，为了实现人类 IVG 研究的最终目标，必须确定产生成熟人类配子所需的最低培养条件。

在他们的新研究中，Saitou 及其同事进行了基于细胞培养的筛选，以确定驱动表观遗传重编程和 hPGCLC 分化为有丝分裂前精原细胞和卵原细胞所需的潜在信号分子。令人惊讶的是，作者发现成熟的发育信号分子骨形态发生蛋白(BMP)在 hPGCLC 的重编程和分化过程中发挥着至关重要的作用。

Saitou 说：“事实上，考虑到 BMP 信号已经在生殖细胞规范中发挥了既定的作用，它还能驱动 hPGCLC 表观遗传重编程，这是非常出乎意料的。”

这些 hPGCLC 衍生的有丝分裂原精原细胞/卵原细胞不仅在基因表达和表观遗传特征上与我们体内实际 hPGC 分化相似，而且还经历了广泛的扩增(超过 100 亿倍)。

Saitou 表示：“我们的方法能够在培养中实现有丝分裂原精原细胞和卵原细胞的近乎无限的扩增，而且我们现在还能够根据需要储存和重新扩增这些细胞。”

作者还揭示了 BMP 信号如何导致表观遗传重编程和 hPGCLC 分化的潜在机制。

Saitou 解释说：“BMP(信号)似乎正在减弱 MAPK/ERK(丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节激酶)信号通路以及 DNMT(DNA 甲基转移酶)的从头和维持活性，但还需要进一步研究以确定确切的机制以及这种机制是直接的还是间接的。”

Saitou 说：“我们的研究不仅代表了我们对人类生物学和人类表观遗传重编程背后原理的理解的根本性进步，而且也是人类 IVG 研究的一个真正的里程碑。”

Saitou 表示：“尽管仍然存在许多挑战，而且道路肯定会很长，特别是考虑到与人类 IVG 临床应用相关的伦理、法律和社会影响，但我们现在已经朝着潜在的转化迈出了一大步。 IVG 进入生殖医学领域。”

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