巴塞尔大学团队领导的研究人员开发出一种治疗白血病的方法，即通过有针对性地去除白血病患者的血细胞来“删除”受影响的血液系统，同时利用供体的造血干细胞(HSC)建立一个新的健康系统。该策略涉及利用针对全造血标志物CD45的抗体-药物偶联物(ADC)，实现对整个受影响的造血系统(包括HSC)的抗原特异性删除。

该团队由巴塞尔大学生物医学系的LukasJeker博士领导，在《自然》杂志上报告了他们的研究成果(“保留造血功能，选择性根除血液系统癌症”)，介绍了实验室动物模型和人类细胞研究的良好结果。该团队在论文中总结道：“靶向CD45的ADC与工程化HSC相结合，创造了一种几乎通用的策略来替代患病的造血系统，无论疾病病因或起源细胞类型如何。我们认为这种方法可能对血液系统恶性肿瘤以外的领域具有广泛的影响。”

对于恶性白血病患者，治愈白血病的唯一机会是用健康的血液系统替换患病的血液系统。尽管移植捐献者的血液干细胞——造血干细胞移植(HSCT)——是一种成熟的治疗方法，但对患者来说，这是一个繁重的过程。首先，使用化疗去除患者自身的血液干细胞以及大部分血细胞。然后，主治医生才会将合适捐献者的干细胞通过静脉注射给患者。该过程有副作用和潜在并发症。

正如作者所解释的那样，“造血干细胞(HSC)移植(HSCT)是多种血液系统恶性肿瘤的唯一治愈性治疗方法，但标准治疗依赖于非靶向化疗，并且在HSCT后治疗恶性细胞而不影响移植的健康细胞的可能性有限。”开发抗原特异性细胞消耗药物模式，例如ADC或嵌合抗原受体(CAR)T细胞，“……有望以靶向方式消耗HSC和癌细胞，因此可以极大地改善HSCT，”该团队表示。然而，这些方法并非没有挑战，包括毒性风险和靶标选择困难。

Jeker的团队开发了一种方法，使他们能够有针对性地从白血病患者体内移除所有血细胞，同时建立新的血液系统。他们认为，新系统可以比作一个混音控制台，DJ会逐渐降低第一首歌的音量，同时提高第二首歌的音量，直到第一首歌完全消失，只有第二首歌可以听见。

为了实现“消退”过程，与细胞毒性药物偶联的特异性抗体可根据表面标记识别患者体内的所有血细胞。标记CD45是所有不同类型的血细胞(健康和患病)所共有的，但不出现在身体的其他细胞上。“……我们假设一个有吸引力的靶标会广泛表达于所有造血细胞，包括造血干细胞和祖细胞(HSPC)、白血病干细胞和分化细胞，但不表达于非造血细胞，”研究人员评论道。“受体酪氨酸磷酸酶CD45仅由造血来源的有核细胞表达，因此代表了一种全造血标记。”抗体-药物偶联物一点一点地识别并摧毁患病血液系统的所有细胞。在此过程中，患者从合适的供体接受新的健康血细胞移植。

为了防止抗体-药物偶联物攻击新的血液干细胞或它们产生的血细胞，研究人员使用基因工程技术有针对性地改造了供体干细胞。具体来说，他们在表面分子中引入了一个小变化，这样抗体就无法识别新的血细胞。研究人员将这种对供体干细胞的有针对性的改造称为“屏蔽”，因为它就像一道抵御癌症治疗的保护盾。“……我们开发了一种高效的CD45靶向ADC，并确定了一种碱基编辑器(BE)和向导RNA的组合，它们可以在HSPC中安装分子屏障，使它们在体内保留长期重建潜力……将这种ADC与经过工程改造以免受CD45靶向ADC干扰的人类HSC移植相结合，能够选择性地消灭白血病细胞，同时保留造血功能，”他们报告说。

这项研究的两位第一作者，SimonGaraudé博士和RominaMatter-Marone博士，与来自学术界和工业界的生物信息学家、生物化学家、基因工程专家和临床医生组成的跨学科团队合作，从血细胞上众多的表面分子中选择了最适合的目标结构，以及对褪色过程的最佳保护性修饰。

Jeker解释道：“我们需要一种表面分子，尽可能以大致相同的频率出现在所有血细胞上，包括白血病细胞，但不出现在身体的其他细胞上。”CD45满足这一要求，同时还适合“屏蔽”——换句话说，它可以在供体的血液干细胞上进行修改，从而保护这些细胞免受癌症治疗的影响，但CD45的功能仍然完全正常。

第一作者RominaMatter-Marone博士评论道：“这种新方法可以为健康状况不适合接受干细胞移植所需化疗的患者提供新的治疗选择。”虽然还需要进一步测试和优化，但目标是在短短几年内开始初步临床试验。

正如联合第一作者SimonGaraudé博士进一步解释的那样，“血液系统混合控制台”还开辟了更多的可能性。“我们展示了如何使用血细胞去除器‘看不见’的细胞来更换整个血液系统。”他说，这是朝着可编程血液系统迈出的重要一步，该系统还可以根据需要发挥功能——例如，纠正严重的遗传缺陷或赋予对特定病毒(如HIV)的抵抗力。

尽管研究存在局限性，但该团队还是得出结论，“……我们已经证明CD45是血液病抗原特异性治疗的绝佳靶点，”研究人员写道。“由于CD45在大多数血液癌症(包括AML)中表达，因此同一种药物可以同时调节HSCT并靶向大多数癌细胞，而不管其来源如何。”他们指出，如果成功转化，他们的策略也有可能用于其他受益于消耗淋巴细胞和替换患病免疫系统的疾病，例如严重的自身免疫性疾病甚至可能是HIV感染。“我们预测，这里介绍的方法不仅可以实现癌症选择性治疗，同时保留造血系统的功能，而且可以更广泛地为合成造血铺平道路。”

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