氯胺酮是医疗武器库中的中坚力量，具有多种作用——从镇静剂到止痛药、麻醉剂到抗抑郁剂。它对大脑的影响已得到充分证实，但其分子靶点与其引起的神经活动彻底变化之间的确切联系仍不清楚。

现在，波士顿四所机构的科学家共同努力，开发出了一种可以弥补这一空白的计算模型，有可能使医生能够更巧妙地使用氯胺酮。

该研究团队由麻省理工学院、波士顿大学、麻省总医院和哈佛大学组成，于5月20日在《美国国家科学院院刊》上发表了他们的研究成果。通过结合之前被忽视的生理细微差别，他们的模型提供了有助于优化这种多功能药物使用的预测。

“当医生了解了他们用药时发生的机制，他们就有可能利用这种机制并对其进行操控，”这项研究的主要作者、麻省理工学院的研究科学家ElieAdam表示，他准备加入哈佛医学院并在麻省总医院开设一个实验室。“他们知道如何增强药物的良好效果以及如何减轻不良影响。”

解读离子和电压的舞蹈

这项研究的核心是精确模拟氯胺酮对大脑皮层中NMDA受体的阻断。这些受体在打开时允许离子进出神经元，从而调节神经元的电特性。模型显示，氯胺酮是一种特别有效的阻断剂，可以阻碍这种流动并改变神经活动的微妙舞蹈。

该模型超越了之前的模型，捕捉到了神经元膜上电压、其放电行为以及NMDA受体阻断和解阻断之间复杂的相互作用。研究人员断言，这种动态赋予了NMDA受体比其缓慢的关闭速度更快的响应能力。

“通常被忽视的生理细节有时可能是理解认知现象的关键，”共同通讯作者、波士顿大学数学教授南希·科佩尔(NancyKopell)表示。“NMDA受体的动态对网络动态的影响比以前认识到的要大。”

从分子力学到脑电波

利用他们的模型，科学家们模拟了不同剂量的氯胺酮如何改变模型大脑网络的活动，成功地重现了在人类和动物研究中观察到的脑电波和神经脉冲模式。低剂量会放大快速伽马频率波，而较高的意识抑制剂量会定期用慢速德尔塔波“下降”状态扰乱这些波。

模拟揭示了这些现象背后的几个关键机制。值得注意的是，氯胺酮可以通过抑制某些抑制性中间神经元来解除网络活动的抑制，它引起的脉冲爆发可以与观察到的伽马波同步。该模型还表明，在较高剂量下，受损的NMDA受体动力学无法维持兴奋性神经元的伽马频率活动，从而导致周期性的下降状态。

有趣的是，该模型暗示了氯胺酮抗抑郁作用的潜在机制。它假设该药物对伽马射线活性的放大可能会使神经元表达一种有益的、可减轻炎症的肽，即VIP。虽然这只是推测，但这种联系表明氯胺酮的治疗作用可能超出其抗抑郁特性。

科佩尔说：“了解NMDA受体的亚细胞细节可导致伽马振荡增加，这是关于氯胺酮如何治疗抑郁症的新理论的基础。”

随着医生继续探索氯胺酮的多方面潜力，该计算模型提供了路线图，以了解其对大脑的复杂影响。通过阐明分子和网络的复杂舞蹈，它为更有针对性、更有效地使用这种基本药物铺平了道路。

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