一个研究小组发现了锌转运蛋白复合物如何调节高尔基体不同区域的锌离子(Zn2+)浓度，并揭示了这种机制可以微调伴侣蛋白ERp44。

该发现于2023年5月9日发表在《自然通讯》杂志上，揭示了锌稳态背后重要的化学和细胞生物学机制，这是避免糖尿病、癌症、生长障碍和免疫缺陷等致命疾病所必需的。

作为一种微量元素，锌对我们的健康至关重要。Zn2+对于酶催化、蛋白质折叠、DNA结合和调节基因表达至关重要，近10%的人类蛋白质组结合Zn2+以实现其结构成熟和功能。

激素、免疫球蛋白和凝血因子等分泌蛋白在内质网(ER)中合成和折叠，内质网是一种复杂的小管膜网络。随后，它们被运送到高尔基体并在其中成熟，高尔基体是由多个扁平囊组成的细胞器，称为池，在将蛋白质引导至特定目的地之前对其进行分类和处理。伴侣蛋白对于维持蛋白质稳态和防止在这些细胞器中形成错误折叠或聚集的蛋白质至关重要。

该小组之前的研究表明，高尔基体中的Zn2+在由ER和高尔基体组成的早期分泌途径中的蛋白质质量控​​制中起着重要作用。该系统由ER-Golgi循环伴侣蛋白ERp44介导。

在高尔基体中，存在三种ZnT复合物：ZnT4、Znt5/6和ZnT7。然而，直到现在，Zn2+体内平衡如何在高尔基体中维持的机制仍不清楚。

“结合使用化学生物学和细胞生物学方法，我们发现这些ZnT复合物调节不同高尔基体区室中的Zn2+浓度，即顺式、内侧和反式高尔基体池，”该研究的通讯作者KenjiInaba说。东北大学先进材料科学研究所教授。“我们还进一步阐明了由ZnT复合物控制的ERp44的细胞内转运、定位和功能。”

ERp44捕获高尔基体中未成熟的分泌蛋白，以防止其异常分泌。先前的研究表明，ERp44表达受到抑制的小鼠会出现心力衰竭和低血压。

此外，许多分泌性锌酶与多种疾病有关，包括癌细胞转移和低磷酸酯酶症。这些酶依赖于高尔基体驻留的ZnT复合物来获取Zn2+以实现酶活性。ZnT5受抑制的雄性小鼠曾因心律失常而死亡，因此Zn2+体内平衡可能与心血管疾病相关。

“我们的发现将帮助我们了解早期分泌途径中Zn2+稳态破坏导致病理状况发展的机制，”Inaba补充道。

该小组希望他们研究中采用的策略能够更全面地描绘细胞内Zn2+稳态维持的潜在机制，并建议未来的研究可以测量线粒体和细胞核等其他细胞器中的Zn2+。

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