虽然髓样细胞2(TREM2)上表达的触发受体在神经退行性疾病期间的脑小胶质细胞功能中的重要性是已知的，但TREM2细胞受体/蛋白质的功能在胶质母细胞瘤肿瘤中是未知的。在ScienceAdvances的一篇新报告中，RuiSun和美国华盛顿大学医学院神经外科、病理学、麻醉学和发育生物学系的研究团队发现，细胞受体在骨髓亚群中高表达包括巨噬细胞和小胶质细胞，通过使用人类和小鼠胶质母细胞瘤肿瘤的例子。

当生物工程师在人类巨噬细胞和小鼠骨髓细胞中诱导TREM2功能丧失实验时，他们增加了干扰素-γ诱导的免疫激活、促炎极化和杀肿瘤能力。该团队使用胶质母细胞瘤小鼠模型来展示慢性和急性TREM2功能丧失如何导致肿瘤生长减少和存活率提高。抑制这种细胞受体导致程序性细胞死亡蛋白和CD8+T细胞的产生增加在肿瘤微环境中。因此，TREM2的缺陷提高了临床前实验中抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)治疗的有效性，作为干预胶质母细胞瘤患者的可行治疗策略。

胶质母细胞瘤的治疗策略

胶质母细胞瘤是一种原发性恶性脑肿瘤，尽管有一系列积极的、多模式的治疗策略，但患者的生存期很短。由于其“冷”性，治疗肿瘤微环境具有挑战性，因此可以防止T细胞浸润和促炎反应，从而使肿瘤对免疫检查点阻断等免疫疗法产生耐药性。

包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的骨髓细胞群占肿瘤微环境中富集的白细胞的50%以上，尽管它们很少发挥杀肿瘤功能——同时维持免疫抑制环境。因此，肿瘤学家和生物工程师寻求开发治疗胶质母细胞瘤的新策略。

骨髓细胞2(TREM2)上表达的触发受体的作用

神经科学家广泛研究了在髓样细胞2(TREM2)上表达的触发受体在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)中的小胶质细胞中的功能。最近的研究表明，特定的实体瘤表达高水平的TREM2受体/蛋白，尽管它在癌症中的作用似乎取决于肿瘤类型。虽然TREM2受体/蛋白抑制了恶性结直肠癌的进展并提供了对肝细胞癌的保护作用，但其在非小细胞肺癌和胃癌中的表达增加导致预后不良。

研究证据表明，感兴趣的受体在肿瘤相关巨噬细胞中广泛表达，其功能丧失改变了身体实体瘤内的肿瘤巨噬细胞行为，从而改善了免疫检查点阻断。然而，关于TREM2在胶质母细胞瘤进展过程中的作用，包括其调节骨髓细胞功能能力的潜在机制，仍有许多未知之处。

与正常脑组织相比，胶质母细胞瘤肿瘤中的TREM2表达更高

Sun及其同事通过分析TREM2在胶质母细胞瘤中的表达是否发生改变，研究了TREM2在人胶质母细胞瘤中的临床相关性;在癌症基因组图谱中通常被归类为IDH1/2野生型肿瘤。与正常脑组织相比，野生型胶质母细胞瘤肿瘤中TREM2受体的mRNA水平显着更高。一般来说，在神经胶质瘤中，受体的表达与癌症等级相关，其中最高水平出现在4级神经胶质瘤中。该团队通过将胶质母细胞瘤肿瘤类型分为高/低TREM2表达类别来研究TREM2水平是否与临床结果相关。

他们通过检查单细胞RNA测序数据集并通过均匀流形近似和投影使用无监督聚类，研究了肿瘤患者中表达TREM2的特定细胞类型。因此，他们确定了免疫细胞标记物，并假设表达TREM2的肿瘤相关骨髓细胞群在胶质母细胞瘤肿瘤进展过程中发挥重要作用。

科学家们通过使用胶质母细胞瘤小鼠模型探索了TREM2的作用，该模型再现了人类胶质母细胞瘤的特征，包括对放疗和化疗的抵抗力、对免疫检查点阻断的抵抗力，以及肿瘤微环境中的大部分髓样细胞。与人类肿瘤一样，单细胞RNA序列结果显示主要是巨噬细胞/单核细胞谱系和小神经胶质细胞。

小胶质细胞在一系列抗炎细胞系中显示出显着高水平的Trem2表达。他们注意到M1样干扰素-γ诱导细胞维持相对低水平的TREM2表达。该团队使用细胞受体(Trem2-/-)缺陷的转基因小鼠，并注意到此类肿瘤中有更多凋亡细胞，表明其缺陷通过增加肿瘤细胞死亡来抑制肿瘤生长。

在小鼠和人类胶质母细胞瘤模型中进行额外的TREM2功能丧失实验

科学家们进行了一系列实验，通过使用来自缺乏TREM2表达的转基因小鼠的骨髓衍生巨噬细胞来剖析骨髓细胞在胶质母细胞瘤进展过程中的作用。结果显示对胶质母细胞瘤细胞系的吞噬功能和细胞毒性增加。当他们在人类巨噬细胞中测试TREM2敲低时，他们注意到患者来源的胶质母细胞瘤干细胞中肿瘤细胞死亡增强的倾向。研究人员在实验室进一步测试和验证了患者来源的胶质母细胞瘤干细胞的人体模型系统。

当他们使用小胶质细胞时，即大脑常驻巨噬细胞与血系产生的巨噬细胞不同，他们注意到TREM2缺陷增加了小鼠模型中的吞噬功能、杀肿瘤活性和促炎表型。功能丧失的骨髓细胞在体外和体内均显示出抗肿瘤作用，同时将肿瘤相关的骨髓细胞群重新编程为促炎表型。其他观察结果表明TREM2缺乏会增加肿瘤微环境中的T细胞，同时结合程序性细胞死亡蛋白用于治疗策略并提高动物存活率。TREM2的缺陷进一步提高了临床前实验中抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)治疗的有效性。

外表

通过这种方式，RuiSun及其同事注意到TREM2在胶质母细胞瘤肿瘤中的高表达与患者的生存率较差有关。他们注意到肿瘤微环境(包括小胶质细胞和巨噬细胞亚群)内骨髓细胞群中TREM2表达增加。

该团队在人体和小鼠模型系统中进行了广泛的体外和体内实验，以显示TREM2抑制对肿瘤生长减少的影响，并有望在未来制定更多的治疗机会。

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