在最近发表在《自然通讯》杂志上的一篇论文中，化学研究所的 HUN-REN-ELTE 蛋白质建模研究组为一种数学方法奠定了基础，该方法允许计算机辅助比较蛋白质的三维结构。该方法的独特之处在于，虽然迄今为止可用的替代方法仅考虑了原子的位置，但这种称为 LoCoHD(局部组成海林格距离)的新技术还包括原子的化学信息。

蛋白质是分子机器，负责细胞运作所必需的过程，充当分子开关，转录 DNA 信息，运输小分子和大分子，调节代谢相关的化学反应。然而，要使这一切成功，所讨论的蛋白质必须具有正确的空间构象，即其自身正确的 3D 排列。

有多种实验方法(X 射线晶体学、核磁共振光谱、低温电子显微镜)可用于确定蛋白质中原子的排列，在过去的几十年中，蛋白质研究人员已经发现了近 220,000 种蛋白质的形状。这些结果越来越要求开发能够分析这些排列的计算方法。

其中一种方法是 LoCoHD 算法，由 ELTE Hevesy György 化学学院的博士候选人、András Perczel 博士研究小组的研究员 Zsolt Fazekas 开发。该算法根据蛋白质中氨基酸的化学性质(例如元素组成、电荷、疏水性等)比较其周围的局部环境。

该方法以 0 到 1 的简单比例确定所讨论结构之间的差异。接近 0 的值表示原子排列和化学性质之间高度相似，而接近 1 的值则表示所比较的蛋白质可能具有非常不同的性质。因此，可以使用得到的数值(所谓的度量)来获取有关所研究系统的新信息。

该算法使用多步骤协议来生成表示结构差异的数字。第一步，它将蛋白质中的真实原子转换为所谓的原始原子。这些原子可以表示为虚拟标记的位置，其标签表明原始原子的化学性质。

该图显示了足蛋白(两种强双峰氨基酸)中 His276 和 Met197 的 LoCoHD 曲线(上图)和结构(下图)，这些曲线是通过分子动力学模拟测得的。在模拟中，氨基酸 His276 起到缩短螺旋的作用，而氨基酸 Met197 则负责填充疏水腔。图片来源：罗兰大学

因此，例如，原始原子可以是“带正电的氮”、“带负电的氧”、“不带电的氧”、“芳香碳”等。标签是根据所谓的原始类型方案生成的，该方案以表格形式告诉我们如何将真实原子转换为原始原子。用户可以自由指定此表，固定方法的化学分辨率。

第二步是通过选择原始原子子集来确定比较的参考点。这些选定的特殊原始原子称为锚原子。对于每个选定的锚原子对，算法都会执行一个比较步骤，比较结果将给出我们想要的差异度量。这些数字可以在局部层面使用，也可以平均为表征整个蛋白质的单个描述符。

在这项研究中，研究人员强调，该方法还可以用于两年一度的蛋白质结构预测关键评估 (CASP) 竞赛，这是蛋白质研究领域的一项著名竞赛。在这次比赛中，参赛者使用不同的算法来模拟尚未公布结构的蛋白质的形状。CASP 评委使用多种结构比较方法来评估竞争者，但这些方法都没有考虑到局部氨基酸环境的化学性质。

利用 2020 年 CASP14 竞赛的数据，研究人员现已对几种建模蛋白质进行了比较分析，包括基于人工智能的 AlphaFold2 方法预测的结构。其中，他们重点分析了一种名为 ORF8 的 SARS-CoV-2 病毒蛋白质。在该蛋白质的建模结构中，发现氨基酸环境的相互作用模式与实验结构中的环境有显著不同。

除了研究静态结构外，研究人员还测试了该方法是否适合分析蛋白质的内部运动。他们使用了能够重现分子运动的模拟和从结构集合中提取的数据。正在研究的系统之一是足蛋白，它在肾脏中发挥重要功能，其突变可能导致严重的、通常是致命的疾病。

LoCoHD 方法用于识别蛋白质中在足蛋白运动过程中发生重大化学环境变化的氨基酸，这些变化会影响其结构和功能。同样，LoCoHD 方法已成功应用于 HIV-1 衣壳蛋白的研究，其中已识别出一种对病毒包膜形成至关重要的氨基酸。

这些结果不仅引起了研究兴趣，而且通过更有效地研究蛋白质结构，我们可以更好地了解导致严重疾病的病原体并开发有效的药物和治疗方法。

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