贝勒医学院和合作机构的研究人员发现，一种名为hnRNPM的蛋白质有助于保护细胞制造蛋白质过程的完整性。hnRNPM的工作原理是防止细胞在组装产生新蛋白质的不同成分时犯错误。

在癌细胞中，hnRNPM的缺失会触发干扰素免疫反应，这表明这种蛋白质可能具有临床应用前景。该研究结果发表在《分子细胞》杂志上。

“合成蛋白质就像把机器的不同部件组装在一起。如果在组装过程中，不属于机器的部件被纳入机器，最终产品将无法发挥其预期功能，干扰细胞的正常运作并可能导致疾病，”共同通讯作者、贝勒大学莱斯特和苏史密斯乳腺中心、分子和人类遗传学和分子和细胞生物学教授程崇辉博士说。

“尽管出现此类错误的机会很多，但细胞仍然能够高度准确和精确地制造蛋白质。在这里，我们研究了什么有助于细胞维持这一重要过程的完整性。”

当细胞需要合成蛋白质时，它首先从DNA中的相应基因获取指令。想象一下一条项链，上面串着珠子，珠子之间用线的空部分隔开，线将它们串在一起，这相当于携带制造蛋白质指令的DNA分子。

珠子代表外显子，即包含编码目标蛋白质信息的DNA分子片段。珠子之间的线代表内含子，即分隔外显子的DNA片段。内含子本身不编码蛋白质，但它们有助于指导调节基因表达的过程。

为了制造功能性蛋白质，细胞首先将外显子和内含子中包含的DNA信息转录成前mRNA分子。继续类比，细胞制作出一条前mRNA项链，其中的珠子(外显子)与细绳(内含子)间隔开。接下来，细胞从前mRNA项链中，通过将珠子拼接在一起(省去中间的细绳(内含子))制作出mRNA项链。该mRNA最终被翻译成功能性蛋白质。

研究人员调查了细胞如何防止外显子拼接过程中发生的错误，这些错误可能导致mRNA分子异常。他们研究了拼接位点，即标记外显子拼接位置的片段。

伪剪接位点和隐秘剪接

“人类基因组的内含子比外显子长得多。这些长内含子包含许多小片段，称为伪剪接位点，与已知的正确剪接位点高度相似，”贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心成员程教授说。“如果在蛋白质合成过程中使用伪剪接位点代替正确剪接位点，中使用伪剪接位点代替正确剪接位点，则产生的mRNA将包含错误指令(隐秘剪接)，这可能会改变正常的细胞功能。”

研究人员发现，尽管存在许多伪剪接位点，但由于RNA结合蛋白hnRNPM，RNA剪接仍能准确无误地进行。他们通过开发一种生物信息学流程发现了这一点，该流程可从RNA序列数据集中提名隐秘序列。

“我们发现hnRNPM优先与含有伪剪接位点区域的内含子结合，”第一作者、Cheng实验室研究生RongZheng博士说道，她当时正在从事该项目。“它们的结合会阻止或阻断在合成RNA分子时使用这些剪接位点，从而防止隐蔽剪接，从而保持该过程的完整性。”

研究小组还发现，在没有hnRNPM的情况下，隐秘剪接可以形成双链RNA(dsRNA)，已知这种RNA可以触发干扰素免疫反应。

“hnRNPM水平较低的肿瘤表现出隐蔽剪接、干扰素免疫反应和免疫浸润增加，”Cheng说道。“这一发现表明，抑制hnRNPM或增强dsRNA形成隐蔽外显子的剪接可能代表激活癌症患者免疫力的创新方法。”

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