典型的人体细胞新陈代谢活跃，伴随着将营养物质转化为能量和维持生命的有用产物的化学反应。这些反应还会产生活性氧，这是一种危险的副产品，例如过氧化氢，它会破坏DNA的构建块，就像氧气和水腐蚀金属并形成锈一样。类似于建筑物因生锈的累积效应而倒塌的方式，活性氧威胁着基因组的完整性。

细胞被认为通过在细胞核外以及细胞质和线粒体内包含代谢活动来微妙地平衡它们的能量需求并避免破坏DNA。抗氧化酶被用于在活性氧到达DNA之前从源头清除它们，这是一种防御策略，可以保护大约30亿个核苷酸免遭潜在的灾难性突变。如果无论如何发生DNA损伤，细胞会暂时暂停并进行修复，合成新的构建块并填补空白。

尽管扮演着核心角色尽管细胞代谢，但目前还没有关于代谢扰动如何影响DNA损伤和修复过程的系统、公正的研究。这对于癌症等疾病尤为重要，这些疾病的特点是能够劫持代谢过程以实现不受约束的生长。

由巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的SaraSdelci和维也纳奥地利科学院CeMM分子医学研究中心和维也纳医科大学的JoannaLoizou领导的研究小组通过开展各种实验以确定哪些代谢酶和过程对于细胞的DNA损伤反应至关重要。研究结果今天发表在《分子系统生物学》杂志上杂志上。

研究人员使用一种称为依托泊苷的常见化疗药物，通过实验在人类细胞系中诱导DNA损伤。依托泊苷通过破坏DNA链和阻断有助于修复损伤的酶来发挥作用。令人惊讶的是，诱导DNA损伤导致活性氧在细胞核内产生和积累。研究人员观察到，细胞呼吸酶(活性氧的主要来源)响应DNA损伤从线粒体转移到细胞核。

这些发现代表了细胞生物学的范式转变，因为它表明细胞核具有代谢活性。“哪里有烟哪里就有火，哪里有活性氧，哪里就有代谢酶在起作用。从历史上看，我们认为细胞核是一种代谢惰性的细胞器，它从细胞质中获取其所有需求，但我们的研究表明，另一种类型的细胞器新陈代谢存在于细胞中，并存在于细胞核中，”该研究的通讯作者和基因组调控中心的组长Sdelci博士说。

研究人员还使用CRISPR-Cas9识别了在这种情况下对细胞存活很重要的所有代谢基因。这些实验表明，细胞会命令PRDX1酶(一种通常也存在于线粒体中的抗氧化酶)前往细胞核并清除存在的活性氧，以防止进一步的损伤。还发现PRDX1通过调节天冬氨酸的细胞可用性来修复损伤，天冬氨酸是合成核苷酸(DNA的组成部分)的关键原材料。

“PRDX1就像一个机器人游泳池清洁器。众所周知，细胞会用它来保持内部‘清洁’并防止活性氧物质的积累，但以前从未在核水平上这样做过。这证明在危机状态下，细胞核通过挪用线粒体机制做出反应，并制定紧急快速工业化政策，”Sdelci博士说。

这些发现可以指导未来的癌症研究方向。一些抗癌药物，例如本研究中使用的依托泊苷，通过破坏DNA和抑制修复过程来杀死肿瘤细胞。如果积累了足够多的损伤，癌细胞就会启动一个自毁过程。

在他们的实验中，研究人员发现，敲除对细胞呼吸至关重要的代谢基因——从氧气和营养物质中产生能量的过程——会使正常的健康细胞对依托泊苷产生耐药性。这一发现很重要，因为许多癌细胞是糖酵解的，这意味着即使在氧气存在的情况下，它们也会在不进行细胞呼吸的情况下产生能量。这意味着依托泊苷和其他具有类似机制的化学疗法在治疗糖酵解肿瘤方面可能效果有限。

该研究的作者呼吁探索新的策略，例如将依托泊苷与药物相结合的双重治疗，这些药物也能促进活性氧的产生，从而克服耐药性并更快地杀死癌细胞。他们还假设，将依托泊苷与核苷酸合成过程抑制剂相结合，可以通过防止DNA损伤修复和确保癌细胞正确自毁来增强药物的作用。

分子医学中心和维也纳医科大学的通讯作者兼组长Loizou博士强调了采用数据驱动方法发现新生物过程的价值。“通过使用CRISPR-Cas9筛选和代谢组学等无偏见的技术，我们了解了DNA修复和代谢这两个基本细胞过程是如何交织在一起的。我们的研究结果揭示了针对癌症中的这两个途径如何改善患者的治疗结果”

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标签：细胞DNA代谢