斯坦福医学院对数千例乳腺癌患者进行了一项研究，发现遗传基因序列可能是预测几十年后可能出现的乳腺癌类型以及癌症致命程度的有力指标。这项研究为新出现的癌细胞与免疫系统之间的相互作用提供了新的见解，并可能帮助研究人员和临床医生更好地预测和对抗乳腺肿瘤。

这一发现挑战了“大多数癌症是由我们一生中积累的随机突变引起的”这一观点。相反，他们指出，从父母那里遗传下来的基因序列(即我们的生殖细胞基因组)积极参与决定了携带潜在致癌突变的细胞是否被免疫系统识别和清除，或者它们是否能够保持不被发现，成为新生癌症。这一结果可能导致开发生物标志物，预测侵袭性乳腺癌复发风险和相关乳腺癌亚型的风险分层。

“除了少数具有高渗透性的基因会造成重大癌症风险外，遗传因素的作用仍不甚明了，大多数恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程中的随机错误或运气不佳造成的，”RZCao医学教授兼遗传学和生物医学数据科学教授ChristinaCurtis博士说道。“这意味着肿瘤的发生是随机的，但我们观察到的并非如此。相反，我们发现肿瘤发展的路径受到遗传因素和免疫力的限制。这一新结果揭示了一类新的生物标记物，可用于预测肿瘤进展，并提供了一种全新的了解乳腺癌起源的方法。”

本研究的资深作者Curtis与博士后学者兼主要作者KathleenHoulahan博士及其同事在《科学》杂志上发表了他们的研究成果，论文题目为“种系介导的免疫编辑塑造乳腺癌亚型和转移倾向”。研究人员在研究总结中总结道：“这些数据表明，所谓的‘良性’种系变异几乎没有或根本没有功能性基因效应，但总体上可能通过免疫编辑塑造乳腺癌亚型和疾病侵袭性......利用种系介导的免疫编辑可能有助于开发预测浸润性乳腺癌复发风险的生物标志物，并进一步完善浸润性乳腺癌亚型的风险分层。”

作者解释道，癌症的定义是一组异常的生物学能力，被称为“癌症特征”，可以通过劫持各种细胞过程获得。“数十年的人类肿瘤组织病理学评估和分子分析表明，细胞可以通过多种方式获得每个特征。”这意味着具有相同临床特征的肿瘤在个体之间可能存在巨大差异，而不同的分子脆弱性可能具有重要的预后和治疗意义。然而，研究小组指出，“尚不清楚这些差异何时起源。”

我们从父母那里继承的基因被称为生殖细胞基因组。它们是我们父母基因组成的镜像，它们在人与人之间可能会有细微的差异，这导致一些人拥有蓝眼睛、棕色头发或O型血。研究人员指出，致癌畸变也是在生殖细胞基因组的背景下获得的，个体在数百万个多态性位点上存在差异，但生殖细胞DNA变异如何影响癌症发展尚不清楚。他们表示：“遗传变异如何影响肿瘤的演变仍不太清楚。”

相反，大多数癌症相关基因都是我们所谓的体细胞基因组的一部分。在我们的生活中，数千万个细胞会分裂和死亡。每次复制细胞中的DNA时，都会发生错误，突变会累积。肿瘤中的DNA通常会与个体血液或正常组织中的生殖系基因组进行比较，以确定哪些变化可能导致细胞癌变。

目前，只有少数几种备受关注的癌症相关基因突变被经常用于预测癌症。这些突变包括BRCA1和BRCA2，大约每500名女性中就有1名患有这两种突变，这两种突变会增加罹患乳腺癌或卵巢癌的风险;还有一种名为TP53的罕见突变，这种突变会导致一种名为李法美尼综合征的疾病，这种疾病会使人易患儿童和成人肿瘤。“……BRCA1和BRCA2中的有害种系变异与三阴性乳腺癌和雌激素受体(ER)阳性(ER+)乳腺癌的发展密切相关，这意味着种系变异会调节特定亚型的疾病，”研究小组继续说道。除了BRCA1、BRCA2和TP53之外，识别与未来癌症密切相关的其他种系突变已被证明很困难。

2012年，Curtis开始深入研究数千例乳腺癌中发生的体细胞突变类型，并借助机器学习。最终，她将乳腺癌分为11种亚型，这些亚型的预后和复发风险各不相同，她发现，其中4种亚型即使在确诊后10年或20年也更有可能复发——这些信息对于临床医生做出治疗决策并与患者讨论长期预后至关重要。

先前的研究表明，携带遗传性BRCA1或BRCA2突变的人容易患上一种称为三阴性乳腺癌的乳腺癌亚型。这种相关性意味着生殖细胞基因组会对一个人可能患上的乳腺癌亚型产生一定的影响。“我们想了解遗传DNA如何影响肿瘤的演变，”Houlahan说。

为此，他们仔细研究了免疫系统。细胞外膜通常会显示存在于细胞质中的小块蛋白质。这种显示的基础是所谓的HLA蛋白，它们在个体之间差异很大。免疫系统的T细胞识别可能表明细胞内部出现问题的表位。例如，感染病毒的细胞将显示一些病毒蛋白，而患病或癌细胞将显示异常蛋白。这些异常信号会触发T细胞摧毁罪犯。

Houlahan和Curtis决定将重点放在致癌基因上，这些正常基因一旦发生突变，就会使细胞脱离旨在使其保持正常状态的调节途径。通常，这些突变以扩增的形式出现，即正常基因的多个副本沿着DNA首尾相连。特定致癌基因的扩增会驱动不同的癌症途径，在Curtis最初的研究中，它们被用来区分一种乳腺癌亚型与另一种乳腺癌亚型。

研究人员想知道，与其他较为温和的表位相比，高度可识别的表位是否更有可能吸引T细胞的注意。如果是这样，那么与拥有同一基因较为温和版本的细胞相比，继承了耀眼版本的致癌基因的细胞可能更难以在不引起免疫系统警觉的情况下完成其扩增。

在他们最新报道的研究中，该团队研究了近6,000例处于不同疾病阶段的乳腺肿瘤，以了解每种肿瘤的亚型是否与患者的生殖系致癌基因序列相关。他们发现，遗传了具有高生殖系衍生表位负荷(GEB)的致癌基因和能够突出显示该表位的HLA类型的人，患上该致癌基因扩增的乳腺癌亚型的可能性显著降低。他们写道：“通过研究5,870个乳腺癌病变，我们证明了反复扩增基因中的生殖系衍生表位通过介导免疫编辑来影响体细胞进化。”“与其他亚型相比，人类表皮生长因子受体2(HER2/ERBB2)中具有高生殖系表​​位负荷的个体患上HER2阳性乳腺癌的可能性较小。”

不过，也有意外发现。研究人员发现，在发育早期成功逃脱免疫细胞识别的具有较大生殖系表位负担的癌症往往比那些较为温和的同类更具侵袭性，预后也更差。作者进一步指出：“克服免疫介导负选择的肿瘤更具侵袭性，并且表现出淋巴细胞耗尽的微环境。”

“在早期、侵袭前阶段，高生殖系表​​位负荷可预防癌症，”Houlahan说。“但是，一旦被迫与免疫系统搏斗并想出克服它的机制，具有高生殖系表​​位负荷的肿瘤就会更具侵袭性并易于转移。在肿瘤进展过程中，这种模式会发生变化。”Curtis进一步解释说，“基本上，肿瘤和免疫细胞之间存在拉锯战。在侵袭前环境中，新生肿瘤最初可能更容易受到免疫监视和破坏。事实上，许多肿瘤可能以这种方式被消除并被忽视。然而，免疫系统并不总是获胜。一些肿瘤细胞可能不会被消除，而那些持续存在的肿瘤会发展出逃避免疫识别和破坏的方法。我们的研究结果揭示了这一不透明的过程，并可能为治疗干预的最佳时机提供信息，以及如何使免疫冷肿瘤变热，使其对治疗更敏感。”

研究人员设想，未来将利用生殖细胞基因组进一步对Curtis确定的11种乳腺癌亚型进行分层，以指导治疗决策，改善预后和复发监测。这项研究的发现还可能为寻找个性化癌症免疫疗法提供更多线索，并可能使临床医生有朝一日能够通过简单的血液样本预测健康人患癌症的风险。

研究人员表示，这些数据具有重要的临床意义。“……种系变异可通过血液测量，因此是一种低成本、微创的生物标志物，目前尚未得到充分利用……从血液中测量的GEB可用于进一步分层乳腺癌亚型中的复发风险，并识别淋巴细胞浸润程度高的肿瘤。”

“早在2015年，我们就假设某些肿瘤‘天生就是坏的’——这意味着它们的恶性甚至转移潜能是在疾病早期就确定的，”Curtis说。“我们和其他人已经在多种肿瘤中证实了这一发现，但这些发现为这种现象发生的时间提供了全新的视角。”Houlahan补充道，“我们的研究结果不仅解释了个体可能患上哪种乳腺癌亚型。但它们还暗示了该亚型的侵袭性和转移性。除此之外，我们预计这些遗传变异可能会影响一个人患乳腺癌的风险。”

“我们从一个大胆的假设开始，”柯蒂斯继续说道。“该领域从未以这种方式思考过肿瘤的起源和进化。我们正在通过遗传和获得性因素以及肿瘤免疫共同进化的新视角来研究其他癌症。”

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