细胞是生命的基本单位，但其许多基本过程发生得太快，尺度又如此之小，以至于当前的科学工具和方法无法跟上，阻碍了我们更深入的理解。

现在，SLAC国家加速器实验室、斯坦福大学、康奈尔大学和其他机构的研究人员开发出了一种观察基本生物过程的新方法。这种方法将低温电子显微镜与X射线晶体学开发的方法相结合，可以改进药物，并加深对细胞分裂、光合作用和宿主-病原体相互作用等主题的理解。

“许多细胞过程发生在毫秒级的时间尺度上，”SLAC科学家、论文合著者PeteDahlberg说道。“利用我们的新技术，我们可以戳一个细胞，然后选择一个时间点，拍摄其反应的清晰图像。”

几十年来，科学家一直依靠低温电子显微镜(cryo-EM)和低温电子断层扫描(cryo-ET)等成像技术来观察细胞、蛋白质以及其他生物和分子的内部。这两种技术都使用电子显微镜捕捉速冻样本的快照，从而揭示出极其详细的细胞结构。

这些方法包括将样本放在一个称为电子显微镜网格的薄小盘上，然后将其放入低温液体中以非常快速地冻结。这种方法非常适合将细胞样本保存在其天然状态，但冻结的快照并不能告诉研究人员太多有关动态的信息。这有点像试图通过随机拍摄某人跳舞的照片来学习舞蹈动作。

目前，在类似的冷冻电子断层扫描实验中，研究人员会手动混合细胞样本，以便拍摄它们对刺激作出的反应。但手动混合需要时间，就像用手而不是电动搅拌器搅拌煎饼面糊一样，这意味着实验者只能每隔大约10秒观察生物体的变化——比许多重要过程所需的时间长数百倍。

“当你在冷冻电子断层扫描实验中手动混合和冷冻细胞时，你通常无法捕捉到你真正关心的变化。这可能会限制你理解重要生物过程的能力，”SLAC研究员兼论文合著者CaliAntolini说。

因此，研究人员转向使用一种喷嘴装置，这种装置通常用于X射线自由电子激光器(XFEL)和同步加速器设施，用于混合晶体学实验的样品。这种装置被称为混合喷射器耦合气体动态虚拟喷嘴(GDVN)，通常用于研究在极短时间尺度上发生的分子运动，例如在用光激活后的飞秒内，或者在化学混合的情况下在毫秒到秒的时间尺度上，在XFEL中，例如SLAC的直线加速器相干光源(LCLS)。

“LCLS的喷雾装置让研究人员能够观察微晶体中原子的运动，”达尔伯格说。“但在我看来，喷雾微晶体样本和喷雾细胞样本是一回事。”

“我们希望尽可能地将光源和低温电子断层扫描技术结合起来，”SLAC和斯坦福大学教授兼资深合著者SoichiWakatsuki说道。“我们知道这样做将对微生物学和医学发展大有裨益。”

研究人员采用新方法，在几毫秒内喷洒并冷冻已与刺激物混合的细胞样本，而不是手工混合所需的10秒。这使得研究人员可以每25毫秒拍摄一次细胞样本的图像，并观察该时间尺度上的变化。

斯坦福大学研究生、论文合著者雅各布·萨默斯(JacobSummers)表示：“我们的新方法有助于识别和描述我们在时间分辨实验过程中开始看到的细胞中的一些有趣的形态变化。”

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