海德堡大学和阿肯色大学医学科学学院的科学家进行了一项比较分析，提出唐氏综合症等遗传病的细胞病理学是由额外染色体的存在引起的，较少依赖于哪条特定染色体被复制，而更多地依赖于存在额外的染色体拷贝。这种替代方法可能会开辟理解唐氏综合症病理学和开发诊断工具和疗法的新途径。该研究于2022年12月1日发表在《美国人类遗传学杂志》的评论中。

所有细胞(包括精子和卵子)中的重复染色体通过收缩微管被拉开，朝向细胞的两端，以确保每个细胞在分裂时最终获得正确数量的染色体。细胞分裂过程中这一关键步骤的故障会导致细胞染色体数量异常(非整倍性)。

例如，唐氏综合症是由21号染色体(常染色体三体)的额外拷贝引起的。通常，染色体增加会导致自然流产或罕见的具有一系列发育和病理缺陷的活产婴儿。然而，唐氏综合症患者的平均预期寿命为60岁——是所有三体综合征患者中存活率最高的。

目前尚无治疗由染色体增加引起的遗传病的方法。为了发现治疗靶点，重要的是要确定携带额外染色体的细胞中异常的来源。到目前为止，大多数关于常染色体三体性的研究都集中在特定基因在额外染色体拷贝上的增强表达及其相关的病理学后果上。

另一种方法是比较不同染色体三体的细胞特征和功能后果并确定共性。在当前的研究中，研究人员将体内三体综合征的分子后果与体外携带各种额外染色体的工程细胞系进行了比较，以指出各种三体综合征共有的几个特征。研究人员认为，这些病理表型可能是由额外染色体的存在引起的，与特定染色体的身份无关，并且通过推断，额外染色体上存在的基因过度表达。

海德堡大学发育生物学家、该研究的主要作者MariaKrivega博士说：“了解疾病表型的复杂性和一般性质使我们能够看到更大的图景，而不会因为它的存在而专注于单个基因在额外的染色体上。”

通过观察整个细胞而不是单个基因的影响，研究人员发现了对三体综合征的新见解。Krivega和她的合作者筛选了已发表的唐氏综合症患者的蛋白质和RNA数据集，并将这些数据与实验室生成的携带3、5、12和21号染色体三体的细胞进行了比较。通过比较体内和体外数据集，他们发现无论哪条染色体过量，细胞的复制、存活和维持其DNA的能力都会下降。

“我们很想知道为什么染色体含量不平衡的细胞——换句话说，非整倍体——能够存活，”Krivega说。“了解活的非整倍体胚胎细胞是否与实验室衍生的非整倍体癌细胞或细胞系有相似之处，这让我特别兴奋。”

研究人员发现先天免疫反应在三体个体和细胞培养模型中被激活。早期的研究表明，唐氏综合症患者的干扰素信号增加。“这些发现表明，作为染色体增加的一般结果，IFN信号传导升高以及随后的自身免疫和炎症反应过度激活，”作者指出。

早期的研究已经注意到，在遗传、表观遗传和蛋白质变化的基础上，患有三体遗传综合征的个体会出现免疫中断和自身免疫增强。在目前的研究中，研究人员表明适应性T细胞免疫系统发育不全，而先天免疫系统在21三体综合征患者中过度活跃。

作者指出，基于转录组学比较，“免疫系统的放松管制并不是21号染色体三体性特有的，而是可能是由染色体增益引发的一般细胞反应。”

本研究中产生的证据表明，除了21号染色体上特定基因的异常表达外，细胞对非整倍体的一般反应也有助于在唐氏综合症患者中观察到的表型。“我们希望我们阐明复杂三体表型的工作应该有助于改善这些孩子的发育，”Krivega说。

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标签：染色体细胞综合症