合成生物学家在改造酵母或细菌方面变得越来越有创造力，以生产出有用的化学物质——从燃料到织物和药物——超出了微生物的正常范围。

但是，一个多所大学的化学家小组有一个更雄心勃勃的目标：重组细胞的多肽制造工厂——将氨基酸旋转成蛋白质的核糖体——以生成比现在在细胞或人工制品中制造的更精细的聚合物链。试管。

以加州大学伯克利分校为中心的研究企业现在报告了朝着这一目标取得的重大进展，三篇新论文证明了这一点，这些论文解决了三个主要障碍：如何重新编程细胞以向核糖体提供α-氨基以外的构建块构成当今所有蛋白质的酸;如何预测哪些构件是最好的底物;以及如何调整核糖体以将这些新型结构单元整合到聚合物中。

美国国家科学基金会遗传编码材料中心(C-GEM)的最终目标是使翻译系统完全可编程，以便将mRNA指令与新的构建块(而不是今天发现的α-氨基酸)一起引入细胞。将使核糖体产生无限多种新分子链。这些链可以构成新生物材料、新酶甚至新药物的基础。

这些论文发表在NatureChemistry和ACSCentralScience期刊上，是重新设计细胞合成机器以生产前所未见的聚合物(包括生物聚合物和环状聚合物，称为肽大环化合物)的剧本的开端，预定或完全不可预见的应用程序。

“C-GEM正在致力于生物合成以前从未在细胞中制造过的分子，这些分子被设计为具有独特的特性。这些工具可以被高分子化学家、药物化学家和生物材料科学家广泛应用，以生成具有新功能的定制材料，“C-GEM主任AlannaSchepartz、TZ和IrmgardChu特聘化学主席以及加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授说。“最终目标是扩展蛋白质和多肽作为材料和药物的功能和多功能性。”

她说，一个例子是对核糖体进行编程以合成一种聚合物，这种聚合物是蜘蛛丝(最坚韧的天然蛋白质之一)和尼龙(一种现在在化学反应室中制造的聚合物)之间的杂交体。虽然蜘蛛丝现在可以用基因工程微生物制成，但C-GEM正在开发的技术可以让类似的微生物制造出无数种聚合物，将丝绸和尼龙的构建块混合在一起，所有这些对化学家来说都是全新的，并且具有独特的特性。该技术还可用于制造比天然蛋白质更耐热的类蛋白质聚合物。

可以合成聚合物的可编程核糖体机器的一个强大方面是它允许研究人员进化聚合物以完善它们的活性，就像蛋白质已经进化了数亿年以提高细胞和生物体的适应性一样。

加州大学伯克利分校化学教授JamieCate说：“数十亿年来，我们一直在地球上进化出蛋白质聚合物，但我们对这些聚合物的种类一直存在限制，因为它们的组成部分都是相同的20种氨基酸。”分子和细胞生物学。“如果我们可以开发一个系统，你可以在其中实际将进化应用于这些新聚合物，那么它就像一个平台，任何有创意的人都可以使用它来将聚合物进化成他们想要的东西。”

这样的系统建立在蛋白质酶的定向进化之上，加州大学伯克利分校的校友弗朗西丝·阿诺德(FrancesArnold)也因此获得了2018年诺贝尔化学奖。

“这比弗朗西斯阿诺德在发展定向进化方面所做的更进一步，”凯特说。“她开发了蛋白质的定向进化。我们正在尝试做的是建立一种方法，你可以对自然界中从未进化过的聚合物进行这种处理。”

设计一个全新的核糖体

在所有细胞中，蛋白质由纳米机器组装，核糖体接受来自称为信使RNA(mRNA)的RNA分子的指令——mRNA类似于基因DNA代码的工作副本——并读取这些指令以组装蛋白质，氨基酸逐个氨基酸。令人惊讶的是，线性蛋白质链几乎总是折叠成明确定义的3D结构，准备好服务于其进化的目的：作为催化细胞反应的酶，作为细胞的结构成分，或作为其他细胞活动的调节剂.

十年前，改造这台复杂的纳米机器似乎是不可能的。但是Schepartz坚持不懈地推动一个项目来实现这一目标，促成了C-GEM，这是第一个五年资助周期的三年。

该中心的目标之一是为核糖体提供构建单元——所谓的单体——而不是α-氨基酸。为了实现这一目标，C-GEM团队专注于将氨基酸单体加载到转移RNA(tRNA)上的酶，转移RNA是将氨基酸运送到核糖体的分子。每个tRNA都带有条形码，以表明它携带的是20种氨基酸中的哪一种。

正如Schepartz与研究生RileyFricke和CameronSwenson于6月1日发表的一篇自然化学论文中所报道的那样，该团队发现一个tRNA合成酶家族可以用四种不同的非α-氨基酸加载tRNA。其中之一是各种聚酮化合物疗法的组成部分，包括抗生素红霉素和四环素。

“我们发现了用单体加载tRNA的酶，这些单体在结构上与之前加载到tRNA上的任何东西都不同，”Schepartz说。“其中一种单体是可用于组装聚酮化合物样分子的前体。几十年来，科学家们一直在尝试重新设计聚酮化合物合酶模块以生成天然产物库。这些研究让我们了解了这些模块的复杂性，但工程部分非常困难。”

这些新型单体很乐意被大肠杆菌中的天然核糖体接受，这表明可以将不同类型的化学物质整合到通常全氨基酸的蛋白质聚合物中。

“抗生素耐药性是一个巨大的问题，”她补充道。“如果我们能够通过生成其功能编码独特作用模式的新型分子来帮助解决这个问题，那将是一个巨大的贡献。”

在5月30日发表于ACSCentralScience的第二篇论文中，主要作者和博士后研究员ChandrimaMujumdar以及Cate和Schepartz使用低温电子显微镜(cryo-EM)获得了三种相关单体的详细结构——它们都不是alpha-氨基酸——与大肠杆菌核糖体结合。详细信息显示了这些单体如何结合——尽管比氨基酸结合要差得多——并提供了有关如何改变单体或核糖体以提高核糖体使用它们构建新型聚合物的能力的提示。

在6月12日发表在NatureChemistry上的第三篇论文中，Cate、Schepartz和主要作者、博士后研究员ZoeWatson报告了大肠杆菌核糖体结合正常α-氨基酸时的低温EM结构。对于这篇论文，该团队与圣地亚哥的SchrödingerInc.公司合作，该公司使用计算机模拟蛋白质结合。Schrodinger的AraAbramyan使用低温EM结构作为运行元动力学模拟的起点，以帮助了解哪些非天然单体会在核糖体的催化中心——肽基转移酶中心(PTC)——发生反应，哪些不会。

Schepartz和Cate强调，所有这些对核糖体系统的调整都必须在独立于正常核糖体的活细胞内起作用，这样新聚合物的产生就不会干扰生命所必需的日常蛋白质生产。

“我们需要可以在细胞中使用的酶——合成酶——和核糖体，因为这就是这项工作的可扩展性，”Schepartz说。“这个目标需要强大的核糖体、伟大的酶以及对这些复杂分子机器如何工作的化学的大量理解。这是一个难题，但很有趣。我们让学生和博士后接触一些真正伟大的科学。”

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标签：核糖体蛋白质聚合物