通过广泛的单细胞分析，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员创建了早期肺癌中肿瘤浸润B(TIB)细胞和浆细胞(PC)的空间图，突出了这些免疫系统以前未被重视的作用细胞在肿瘤发展和治疗结果中发挥作用。

CancerDiscovery中描述的这项研究据称是迄今为止关于肿瘤浸润B细胞和浆细胞的最大和最全面的单细胞图谱，研究人员称其可用于开发新的免疫治疗策略。

“我们知道肿瘤微环境在调节肿瘤生长和转移中起着重要作用，但我们对这些相互作用的了解还不完全，”医学博士、基因组医学副教授LinghuaWang说。“到目前为止，大部分焦点都集中在T细胞上。我们的研究提供了对B细胞和浆细胞表型的急需了解，它们在早期肺癌发展中也起着关键作用。”

Wang是该团队在CancerDiscovery上发表的论文的共同通讯作者，该论文的标题为“早期肺腺癌中B细胞和浆细胞的单细胞免疫基因组景观”。在他们的报告中，作者得出结论，“这项研究提供了对TIB的转录、克隆型状态和表型的急需理解，揭示了它们在早期LUAD免疫病理学中的潜在作用，并为开发针对TIB的免疫疗法制定了路线图治疗这种病态的恶性肿瘤。

研究小组指出，肺腺癌(LUAD)仍然是最常被诊断出的肺癌组织学亚型，并且占与吸烟相关的大多数癌症死亡的原因。改进的筛查方法增加了早期诊断出肺癌的比例。虽然手术可以治愈某些患者，但仍需要新的治疗方法，因为许多患者的疾病会复发。“......总体5年生存率仍然低于50%，”该团队继续引用美国癌症协会的统计数据，这些数据表明发生远处转移的患者的五年生存率降至7%左右。

了解癌细胞和免疫细胞之间的早期相互作用可能会揭示阻止癌症生长或增强抗肿瘤免疫反应的机会，但正如该团队进一步指出的那样，“这些进展受到我们对肿瘤最早变化的知识滞后的严重限制。LUAD发病过程中的微环境(TME)，因此可能导致理想的拦截目标。”

许多旨在理解肺癌免疫生物学的研究都集中在T细胞上，而其他细胞类型，特别是肿瘤浸润性B细胞和浆细胞，“大多被忽视”，它们在实体瘤发病机制中的作用，例如科学家们表示，LUAD仍然知之甚少。

有趣的是，之前由Wang和她的同事共同领导的研究发现，B系细胞对于黑色素瘤患者对免疫疗法的反应至关重要。此外，由Wang和共同通讯作者、转化分子病理学副教授HumamKadara博士共同领导的一项研究发现，相对于正常肺组织，B细胞和浆细胞在早期肺癌中更丰富。浆细胞是终末分化的B细胞，负责产生抗体。

“我们小组和其他人最近的研究表明，TIB可以强烈影响患者对抗癌化学疗法和免疫疗法的反应，以及包括黑色素瘤和肺癌在内的各种癌症的临床结果，”该团队继续说道。

为了更好地了解这些细胞在早期肺癌发展中的作用，研究人员对16个肿瘤和47个匹配的正常肺组织进行了单细胞分析。该分析由Wang实验室的DapengHao博士和GuangchunHan博士以及Kadara实验室的AnsamSinjab博士领导。

他们对大约50,000个独特的B细胞和浆细胞进行了单细胞RNA测序，以分析它们的基因表达谱。他们还完成了对70,000多个细胞的单细胞B细胞受体(BCR)测序，以了解B细胞受体的所有组成部分，B细胞受体是细胞表面识别抗原的膜结合蛋白。

“我们研究了约73,000个细胞的BCR和约50,000个细胞的转录组，这是迄今为止TIB上最大的单细胞数据集，”他们写道。“我们还将TIB特征与主要临床病理特征相关联，包括吸烟、驱动基因突变和肿瘤分期，并评估了它们的临床意义，例如患者存活率和对免疫疗法的反应。”

结果确定了12种不同的细胞亚群，相对于邻近的正常组织，更多的分化状态(记忆B细胞和浆细胞)在肿瘤中高度富集。“我们在LUAD的TME[肿瘤微环境]中展示了TIB的广泛重塑，其特征是记忆B细胞和具有更多分化状态的PC的比例显着增加，”该团队解释说。“我们的分析表明，各种微环境因素可能导致了LUAD中TIB景观的改变。”

“这一级别的详细分析突出了肿瘤与其周围免疫微环境之间的动态相互作用，”Kadara说。“我们的数据揭示了环境因素的重要性，例如暴露于香烟烟雾，以及肿瘤的分子特征对浸润B细胞和浆细胞的影响。”

例如，与非吸烟者相比，吸烟者的肿瘤具有升高的浆细胞和降低的B细胞克隆。此外，与具有KRAS或其他突变的肺肿瘤相比，具有EGFR突变的肺肿瘤具有较低水平的浆细胞和较高水平的低分化B细胞。

通过研究单细胞数据和肿瘤的空间信息，研究人员还证明，大多数B细胞和浆细胞被募集到CXCL13水平高的部位。随着肿瘤从癌前病变发展为浸润性肺癌，这种信号分子的水平会增加。

肿瘤中B细胞和浆细胞的多样性似乎也会影响早期肺癌患者的预后和治疗反应。具体而言，肿瘤中浆细胞的富集与提高生存率和对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的反应密切相关。“就其临床意义而言，我们的分析清楚地指向了PC(而非B细胞)子集，因为从这项研究中得出的PC特征特别显示出与多个LUAD队列中患者存活率的最强相关性，并且与患者对抗-基于PD-1/PD-L1的免疫疗法，”研究人员指出。

“之前的大多数研究都将肿瘤浸润性B细胞或浆细胞视为同质群体，但我们的深入分析强调了这些细胞的异质性及其与肿瘤微环境其他成分的相互作用，”Wang说。“需要进一步的研究来充分了解它们在肿瘤发病机制中的作用，但有证据表明浆细胞特征可能是预测免疫治疗结果的有价值的生物标志物。我们的研究结果还可用于确定针对肿瘤浸润性B细胞和浆细胞的免疫疗法的新靶点。”

未来的研究将建立在本研究提供的基础上，以阐明B细胞和浆细胞在早期肺肿瘤进展中的确切作用，并确定最有希望的治疗策略。

注意到他们研究的局限性，研究人员得出结论，“......这项研究提供了关于尚未发现的表型异质性和TIB在早期LUAD的发展和免疫病理学中的作用的基本发现，它构成了利用目标开发绝望的宝贵资源需要新的免疫治疗策略来早期治疗这种病态恶性肿瘤。”

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标签：细胞肿瘤研究