斯坦福大学的科学家报告说，他们已经构建了最复杂和定义明确的合成微生物组，创建了一个由100多种细菌组成的群落，并成功移植到小鼠体内。斯坦福团队表示，添加、删除和编辑单个物种的能力将使科学家能够更好地了解微生物组与健康之间的联系，并最终开发出一流的微生物组疗法。

许多关键的微生物组研究都是通过粪便移植完成的，粪便移植将整个天然微生物组从一种生物体引入另一种生物体。虽然科学家们通常会从特定细胞甚至整个小鼠中沉默一个基因或去除一种蛋白质，但没有这样一套工具可以去除或修改给定粪便样本中数百个物种中的一个物种。

“我们对生物学的了解如此之多，如果不是因为能够分段操纵复杂的生物系统，我们就不会知道，”SarafanChEM-H研究所学者兼该研究的通讯作者MichaelFischbach博士说(“复杂肠道微生物组的设计、构建和体内增强”)，出现在Cell中。

生物工程、微生物学和免疫学副教授菲施巴赫和其他人看到了一个解决方案：通过单独培养然后混合其组成细菌，从头开始构建微生物组。

“在小鼠中模拟人类肠道微生物组的努力导致了对宿主-微生物相互作用机制的重要见解。然而，迄今为止研究的模型社区已经被定义或复杂化，但不是两者兼而有之，这限制了它们的效用，”研究人员写道。

大肠杆菌，扫描电镜

大肠杆菌，扫描电子显微照片。[SteveGschmeissner/SciencePhotoLibrary/GettyImages]

“在这里，我们在体外构建并描述了一个由104种细菌组成的明确群落，这些细菌由人类肠道微生物群(hCom1)中最常见的分类群组成。然后，我们使用迭代实验过程来填补空缺：无菌小鼠被hCom1定殖，然后用人类粪便样本进行攻击。我们确定了在粪便挑战后嫁接的新物种，并将它们添加到hCom1中，产生了hCom2。在gnotobiotic小鼠中，hCom2表现出更高的粪便挑战稳定性和对致病性大肠杆菌的强大定植抗性。

“被hCom2或人类粪便群落定殖的小鼠在表型上相似，这表明该联盟将能够对微生物组相关表型的物种和基因进行机械询问。”

稳定且功能齐全

微生物组中的每个细胞都占据特定的功能位，执行分解和构建分子的反应。为了构建微生物组，该团队必须确保最终混合物不仅稳定，保持平衡，没有任何单一物种压倒其余部分，而且还具有功能性，执行完整、天然微生物组的所有动作。考虑到个体之间的自然差异，选择要包含在其合成群落中的物种也很困难;随机选择的两个人共享不到一半的微生物基因。

研究人员决定从最普遍的细菌中建立菌落，并求助于人类微生物组计划(HMP)，这是一项NIH计划，旨在对300多名成年人的完整微生物基因组进行测序。

Fischbach说：“我们一直在寻找人类肠道中细菌物种的诺亚方舟，试图找到那些几乎总是存在于任何个体体内的细菌。”

他们选择了100多种细菌菌株，这些菌株存在于至少20%的HMP个体中。添加一些后续研究所需的几个物种，使它们达到104个物种，它们在个体种群中生长，然后混合成一个组合培养物，形成他们所谓的人类群落，或hCom1。

尽管对这些菌株可以在实验室共存感到满意，但真正的考验是它们的新菌落是否会在肠道中扎根。他们将hCom1引入经过精心设计以确保不存在细菌的小鼠。hCom1非常稳定，98%的组成物种在这些无菌小鼠的肠道内定居，并且每个物种的相对丰度水平在两个月内保持不变。

抗定植性

为了使他们的菌落更加完整，研究人员希望确保所有重要的微生物组功能都由一个或多个物种执行。他们依赖于一种称为定殖抵抗的理论，该理论解释说，任何细菌在被引入现有菌落时，只有在能够填补尚未占据的生态位时才能生存。

通过将人类粪便样本形式的完整微生物组引入其菌落并追踪任何新物种，他们可以建立一个更完整的社区。

有些人怀疑这是否有效。“hCom1中的细菌物种只在一起生活了几周，”Fischbach指出。“在这里，我们介绍了一个已经共存了十年的社区。有些人认为他们会摧毁我们的殖民地。”

值得注意的是，hCom1拥有自己的细胞，最终群落中只有约10%的细胞来自粪便移植。

他们在三项粪便移植研究中的至少两项中发现了20多种新细菌。将它们添加到它们的初始群落并移除那些未能在小鼠内脏中扎根的群落，为它们提供了一个由119种菌株组成的新群落，称为hCom2。第二次迭代仍然由单独生长然后混合成分制成，使小鼠比第一次更能抵抗粪便挑战。

为了证明他们的合成微生物组的效用，该团队拿了hCom2定植的小鼠并用大肠杆菌样本对它们进行了挑战。这些小鼠，就像那些被天然微生物组定植的小鼠一样，能够抵抗感染。

先前的研究表明，健康的天然微生物组会带来保护作用，但Fischbach及其同事可以更进一步，通过反复消除或修改某些菌株来确定哪些菌株特别具有保护作用。他们发现了几种关键细菌，并计划进行进一步研究以缩小到最关键的物种。

Fischbach认为hCom2或它的未来版本将启用类似的还原论研究，揭示其他领域涉及的细菌因子，如免疫治疗反应。

“我们为更广泛的研究社区建立了这个联盟。我们希望让尽可能多的人掌握它，以对该领域产生影响，”Fischbach说。

他还设想，这种从头开始构建微生物组的方法将使基于工程微生物组的疗法在未来成为可能。作为斯坦福微生物组疗法计划(MITI)的主任，该计划由SarafanChEM-H和生物工程系于2019年发起，他旨在构建工程化社区，有朝一日可以移植到人体内以治疗或预防各种疾病。

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