一种新开发的抗体可增加TREM2(小胶质细胞上的一种受体)的激活，从而减少淀粉样蛋白负担并缓解表现出阿尔茨海默氏病(AD)病理的小鼠的认知能力下降。这些发现表明抗体Ab18TVD-Ig/aTfR可能有望成为该疾病的治疗药物。

这项工作由德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麦戈文医学院教授安志强博士和布朗基金会分子医学研究所德克萨斯治疗研究所教授张宁艳博士领导。他们的团队在《科学转化医学》杂志上发表了一篇题为“四价TREM2激动性抗体减少了阿尔茨海默病小鼠模型中的淀粉样蛋白病理学”的文章。

以记忆力和思维能力丧失为特征的阿尔茨海默病影响了超过10%的老年人口。脑实质中的淀粉样蛋白-β低聚物和斑块是该疾病的病理学标志。

大脑中的小胶质细胞在淀粉样蛋白-β病理学中起着至关重要的作用。TREM2是一种由小胶质细胞表达的受体，可调节小胶质细胞向淀粉样蛋白-β低聚物和斑块的迁移和吞噬作用。

研究小组假设增加小胶质细胞上的TREM2激活会增强这些效果。他们确定了一种可以完成这项任务的抗体，然后对其进行改造以增强其效力和大脑渗透率。

“在这里，我们通过淘选噬菌体展示的单链可变片段Ab文库鉴定了TREM2激动剂单克隆抗体(Ab18)，”他们写道。

“通过将二价免疫球蛋白G1(IgG1)改造为四变域免疫球蛋白(TVD-Ig)，我们进一步将TREM2激活提高了100倍，”他们继续说道。“一种以TREM2和转铁蛋白受体(TfR;Ab18TVD-Ig/aTfR)为靶点的工程双特异性Ab使Ab进入大脑的速度提高了10倍以上，并具有广泛的实质分布。”

An将他们的成功归功于他的合作者的资源和专业知识。“德州治疗研究所的主要关注领域之一是开发技术，以通过血脑屏障提供基于抗体的疗法，以潜在地治疗这种疾病，”他说。

然后，研究人员用这种工程抗体治疗了阿尔茨海默病小鼠模型。“每周用Ab18TVD-Ig/aTfR治疗5XFAD小鼠(AD模型)显示淀粉样蛋白负荷显着减少，小胶质细胞迁移到淀粉样蛋白斑块和吞噬作用增加，突触和神经元标记强度提高，认知功能改善，内源性减少tau过度磷酸化，磷酸化神经丝H免疫染色减少，”他们写道。

总而言之，结果表明抗体介导的TREM2靶向疗法可能对治疗阿尔茨海默病有效，但研究人员表示，在将其推向临床之前还需要做更多的工作。

“[W]e证明了工程化多价TREM2激动性抗体与TfR介导的脑递送相结合以增强小胶质细胞功能并减少体外和体内淀粉样蛋白病理学的可行性，”Zhang说。“这种抗体工程方法能够为AD开发有效的TREM2靶向疗法。”

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