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利用新颖的自然启发方法促进稳定糖化合物的合成

开心的月饼 2024-06-20 08:56:10 健康养生

新加坡国立大学(NUS)的研究人员开发了一种新的仿生概念,无需使用保护基化学,即可将天然糖转化为多种稳定的糖苷和糖蛋白。这项创新有望加速碳水化合物的合成和翻译后蛋白质修饰,并有望应用于制药、化妆品和生物技术领域。

利用新颖的自然启发方法促进稳定糖化合物的合成

该研究团队由新加坡国立大学化学系副教授KohMingJoo领导,与罗莎琳德富兰克林研究所和英国牛津大学的BenjaminG.Davis教授合作。他们的研究突破于2024年6月19日发表在《自然》杂志上。

碳水化合物在生物过程中起着不可或缺的作用,简单地添加糖基部分通常可以增加所需的功能。由于其重要性,人们投入了大量精力来合成这些碳水化合物及其衍生物,以更好地了解其特性和功能,以及开发以糖为基础的药物、护肤成分和其他有价值的产品。

特别是C-糖基化合物已因代谢稳定、且通常具有更强的生物学效力的O-糖苷模拟物而受到重视。

然而,C-糖基化合物的化学合成传统上受到多步保护基策略和苛刻条件的困扰,这会产生过多的废物。这是因为天然糖含有多个反应性相似的羟基,因此很难在不使用保护基的情况下选择性地与它们反应。多年来,这些方法的实际效率低下限制了它们在合成糖化学和需要高生物相容性的条件下的使用。

Koh副教授表示:“包括我们在内的许多研究小组都在孜孜不倦地努力构想一种无保护基的化学糖苷化方法,可以通过在异头位进行选择性功能化,将天然糖直接转化为所需的糖苷。然而,事实证明,这极具挑战性。”

受自然启发的“帽和糖基化”技术

糖基转移酶能够高效地介导异头碳上的位点选择性糖基化,而无需保护剩余的羟基。研究人员借鉴了自然界的经验,设计了一种仿生化学方法,优先激活天然糖中的异头羟基,并用亲核硫醇取代(这一过程称为封端)。

这会生成临时的硫代糖苷中间体,在光诱导条件下,该中间体会与合适的试剂进行立体控制的脱硫交叉偶联(该过程称为糖苷化)。与自然界类似,这种“封端和糖苷化”策略可在一次操作中将天然糖转化为糖苷。

为了证明该技术的广泛适用性,研究人员合成了功能密集的C-糖基、S-糖基、Se-糖基和O-糖基化合物。除了小分子糖基化外,该方法还可扩展到复杂的生物分子。

此前,通过直接对天然糖进行端基异构化来实现蛋白质的翻译后化学糖基化是一项挑战,而且基本上没有得到探索。在这项新研究中,成功​​实现了四种不同大小和折叠的蛋白质的C-糖基化,凸显了“加帽和糖基化”方法的威力。

戴维斯教授说:“我们研究小组花了数年时间探索将信息插入蛋白质和糖等生物分子以改变其功能的想法。我们发现,碳中心自由基是一种非常有用且无害的反应中间体,可用于在生物系统中实现新的化学反应。”

“在这项研究中,我们通过直接从天然糖中生成游离糖基作为中间体,试图模仿生物学中正在发生的事情,使这些糖苷和糖蛋白的合成更加高效。这种高效‘收获’天然糖并将其直接插入新的糖复合物的方法有可能开辟许多不同的途径,包括开发多种基于糖的疗法。”

Koh副教授补充道:“我们相信,这种仿生‘帽和糖基化’技术将为现代化碳水化合物和糖复合物合成铺平道路,无需保护基团。这将带来巨大的好处,节省成本、时间和人力,使研究人员能够快速获取糖类,并提供一个实用平台,将完全不受保护的糖基引入生物系统。”


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