根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员的一项研究结果，癌细胞会产生少量自身形式的1型胶原蛋白(Col1)，从而形成一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物组并防止免疫反应中心。研究表明，这种异常的胶原蛋白同源三聚体变体具有致癌特性，其结构与人体内正常胶原蛋白的结构根本不同，为治疗策略提供了高度特异性的靶点。

报道的临床前研究表明，Col1同源三聚体的缺失可增加胰腺导管腺癌(PDAC)小鼠的总体生存率，并且与抗PD-1免疫疗法的疗效提高相关。

这项发表在《CancerCell》杂志上的研究以JamesP.Allison研究所癌症生物学主席兼运营主任RaghuKalluri博士实验室先前发表的研究结果为基础，旨在对癌症的独特作用产生新的认识。由成纤维细胞和癌细胞产生的胶原蛋白。

“癌细胞会产生一种非典型胶原蛋白，以产生自己的保护性细胞外基质，有助于它们的增殖、生存和排斥T细胞的能力。它还以帮助微生物茁壮成长的方式改变微生物组，”高级研究作者卡鲁里说。“发现和理解这种独特的适应可以帮助我们制定更具体的治疗方法来对抗这些影响。”Kalluri及其同事在一篇题为“来自癌细胞的致癌胶原蛋白I同源三聚体与α3ß1整合素结合并影响肿瘤微生物组和免疫以促进胰腺癌”的论文中发表了他们的发现。

Col1是体内最丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。它还被发现与胰腺癌有关。“Col1是人体内最丰富的蛋白质，在胰腺导管腺癌(PDAC)的微环境中广泛积累，”作者写道。此前，肿瘤中的胶原蛋白被认为会促进癌症的发展，但卡鲁里的实验室表明，它可能在抑制胰腺癌进展方面发挥保护作用。“最近的研究表明，肌成纤维细胞产生的Col1会抑制PDAC，但PDAC中癌细胞(cancer-Col1)产生的Col1的结构和功能仍然未知，”该团队继续说道。

在正常形式下，胶原蛋白是一种异源三聚体，由两条α1链(由Col1a1基因编码)和一条α2链(由Col1a2基因编码)组成，它们组装形成三螺旋结构，作为细胞外基质的一部分。然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些细胞只表达α1基因(Col1a1)，而成纤维细胞表达这两种基因。进一步分析显示，癌细胞通过表观遗传高甲基化沉默了α2基因(Col1a2)，从而产生了由三个α1链组成的癌症特异性胶原蛋白“同源三聚体”。研究人员指出，“我们证明，由于通过启动子的DNA高甲基化抑制Col1a2基因，PDAC癌细胞产生a1链的Col1同三聚体……总的来说，仅由Col1a1链组成的Col1同三聚体的产生可能是一个总体特征人类和小鼠胰腺癌细胞。”

为了研究这一观察结果对现实世界的影响，研究人员创建了胰腺癌基因敲除小鼠模型，其中仅在癌细胞中删除了Col1a1。这种癌症特异性同源三聚体的丢失减少了癌细胞的增殖并重新编程了肿瘤微生物组。这导致免疫抑制降低，而免疫抑制与T细胞浸润增加和癌细胞消除有关。

此外，这些基因敲除小鼠对抗PD1免疫疗法的反应更有利，这表明针对这种癌症特异性胶原蛋白可以帮助增强抗肿瘤免疫反应。科学家们指出，“Col1同源三聚体的缺失增强了T细胞浸润，并实现了抗PD-1免疫疗法的功效。”

Kalluri说：“这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到它们的存活率存在差异时，我们才发现这种异常的胶原蛋白变体存在，并且是由癌细胞专门产生的。”“因为相对于正常胶原蛋白，它的产生量非常小，所以如果没有特定的工具来区分它们，同源三聚体就不会被检测到。”

考虑到肠道和肿瘤微生物组与免疫反应之间的关系，研究人员还在小鼠模型中探索了微生物组。有趣的是，癌症特异性胶原蛋白的丧失导致肿瘤内细菌组成的变化。骨髓源性抑制细胞(MDSC)相应减少，T细胞增加，有助于实现良好的生存结果。

通过用抗生素破坏微生物组，这些效应被完全逆转，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促进肿瘤的微生物组来促进癌症进展。这是细胞外基质直接影响肿瘤微生物组的早期证据，这可以帮助研究人员了解癌细胞如何针对免疫反应形成这些适应。

研究人员指出，“Col1同源三聚体的缺失会增加PDAC小鼠的总体存活率，这与肿瘤微生物组的重新编程和微需氧弯曲杆菌的增加有关，而这种情况可以用广谱抗生素来逆转。”研究小组表示：“我们的研究表明，促进肿瘤的Col1同源三聚体可能会排斥T细胞，并通过Col1同源三聚体调节的癌细胞分泌组招募MDSC。”“这种免疫调节与独特的瘤内微生物组有关。我们的结果提供了关于癌细胞产生的胶原同源三聚体及其对促进肿瘤的微生物群的影响之间的联系的见解。”

进一步的研究阐明了这些发现背后的一些机制，表明癌症特异性胶原蛋白的缺失会增加吸引T细胞的CXCL16水平，并减少吸引MDSC的CXCL5表达。胶原蛋白同源三聚体的缺失也会增加基质中正常成纤维细胞胶原蛋白的数量，正如Kalluri实验室之前所表明的那样，这会抑制肿瘤的进展。这些结果提供了额外的证据，表明癌症产生的同源三聚体影响可以改变肿瘤免疫特征的信号通路。研究人员指出：“我们的机制研究表明，癌细胞自身会产生少量特定的致癌Col1同源三聚体变体，从而促进癌细胞增殖和存活。”

此外，该研究还发现，异常胶原蛋白通过与称为整合素α3的表面蛋白结合，上调与癌细胞增殖相关的信号通路。事实上，抑制体内整合素α3会增加T细胞浸润并延长存活时间，凸显这种相互作用是潜在治疗策略的一个非常具体的目标。“我们的结果还强调了癌细胞相关的α3ß1整合素在介导Col1同源三聚体诱导的信号转导中的作用。”

虽然目前的研究专门针对胰腺癌，但Kalluri指出，胶原蛋白同源三聚体也存在于其他癌症类型中，包括肺癌和结肠癌，这表明可能存在统一原则，对癌症治疗具有广泛影响。正如研究人员指出的，“目前没有证据支持正常组织中存在Col1同源三聚体，因此癌细胞特异产生的Col1同源三聚体构成了一种独特的致癌变异体，具有促癌特性，类似于癌症中突变的癌基因产生的致癌蛋白。癌细胞。”

Kalluri表示：“正常人体中没有其他细胞能够产生这种独特的胶原蛋白，因此它为开发高度特异性的疗法提供了巨大的潜力，可以改善患者对治疗的反应。”“在很多层面上，这是一项根本性的发现，也是基础科学如何揭示重要发现的一个典型例子，这些发现可能会造福我们的患者。”

作者进一步总结道：“总之，我们的结果确定了Col1在PDAC进展中的功能，并鉴定了一种致癌的Col1同源三聚体变体，该变体是由癌细胞特异性产生的，会影响肿瘤免疫和微生物组，这对开发新的治疗方法具有重要意义。策略”。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：研究三聚体癌细胞