由弗吉尼亚大学(UVA)医学院和乌普萨拉大学的研究人员领导的国际科学家小组进行的研究发现，随着年龄的增长，男性白细胞中Y染色体的丢失会导致心肌疤痕和损伤。可能导致致命的心力衰竭。这些发现可能有助于解释为什么男性的平均寿命比女性要早几岁。

UVA研究联合负责人KennethWalsh博士表示，美国女性的平均寿命比男性长五年，而这一新发现可以解释其中近四年的五年差异。“尤其是60岁以后，男性的死亡率比女性更快。就好像他们在生物学上衰老得更快一样，”弗吉尼亚大学血管生物学中心主任沃尔什说。“仅在美国就有超过1.6亿男性。由于男性的生存劣势而损失的寿命是惊人的。这项新研究为解释为什么男性寿命比女性短提供了线索。”

UVA研究员KennethWalsh博士表示，这项新发现表明，确实表现出Y染色体缺失的男性(估计包括40%的70岁老人)可能特别受益于针对危险组织疤痕的现有药物。沃尔什怀疑，这种药物可能有助于抵消染色体丢失的有害影响，这种影响不仅会出现在心脏中，还会出现在身体的其他部位。

Walsh与乌普萨拉大学的共同资深作者LarsAForsberg、UVA医学院的第一作者SoichiSano博士及其同事在《科学》杂志上发表了一篇题为“Y染色体导致造血功能丧失”的论文，报告了他们的发现心脏纤维化和心力衰竭死亡率。”

作者指出，人类男性特有的Y染色体尺寸相对较小，并且包含数量有限的调节性别决定和精子发生的基因。但除了性别决定之外，“……关于Y染色体的生物学作用的信息还很缺乏。”随着年龄的增长，许多男性开始失去部分细胞中的Y染色体。对于吸烟者来说尤其如此。这种损失主要发生在快速更新的细胞中，例如血细胞。(男性生殖细胞中不会发生Y染色体缺失，因此Y染色体缺失的男性的孩子不会遗传到Y染色体。)

Walsh等人报道的新研究被认为是染色体丢失直接对男性健康造成有害影响的第一个确凿证据。UVA心血管医学部和RobertM.Berne心血管研究中心的Walsh和他的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，通过用缺乏Y染色体的细胞重建动物的骨髓来开发造血mLOY小鼠模型。这个模型让他们更好地了解血液中Y染色体丢失的影响。他们发现，Y染色体缺失加速了与年龄相关的疾病，使小鼠更容易出现心脏疤痕，并导致更早死亡。科学家们确定，这不仅仅是炎症的结果。相反，小鼠的免疫系统遭受了一系列复杂的反应，导致全身纤维化。研究结果表明，浸润心脏的骨髓来源的mLOY巨噬细胞会触发高转化生长因子β1(TGF-β1)活性，导致成纤维细胞增殖并加速心脏组织纤维化。

研究人员认为，免疫系统内的这种拉锯战可能会加速疾病的发展。“在研究中使用的小鼠模型中，小鼠Y染色体被消除以模拟人类mLOY条件，我们分析了由此产生的直接后果，”免疫学系副教授、联合研究负责人LarsForsberg博士评论道，乌普萨拉大学遗传学和病理学。“对使用mLOY的小鼠进行的检查显示，心脏疤痕增加，即纤维化。我们发现mLOY会导致纤维化，从而导致心脏功能下降。”

作者进一步指出，他们的发现“在小鼠模型中提供了证据，支持造血mLOY与男性年龄依赖性心脏功能障碍和心力衰竭之间的因果关系。我们报告说，Y染色体缺陷的心脏巨噬细胞过度激活促纤维化信号网络，导致心脏成纤维细胞增殖和激活、基质产生过多和心脏功能减弱。

科学家们研究了Y染色体缺失对人类男性的影响。他们对英国生物银行收集的数据进行了三项分析，发现Y染色体丢失与心血管疾病和心力衰竭有关。科学家发现，随着染色体丢失的增加，死亡风险也随之增加。研究开始时血液中含有mLOY的男性在大约11年的随访期间，死于心力衰竭和其他类型心血管疾病的风险增加了大约30%。“我们还发现，血液中含有mLOY的白细胞比例较高的男性死于心血管疾病的风险更大。这一观察结果与小鼠模型的结果一致，表明mLOY对人类也具有直接的生理作用，”Forsberg说。

除了首次描述血液中的mLOY导致其他器官疾病的机制外，该研究还进一步确定了可能的治疗方法。在小鼠模型中，用TGF-β1中和抗体治疗可减轻Y染色体丢失的有害影响“……我们的实验研究还发现，中和TGF-β1抗体可以逆转mLOY引起的病理性心脏表型，”该团队写道。研究结果表明，针对Y染色体缺失的影响可以帮助男性活得更长久、更健康。“鉴于最近通过抗纤维化方法治疗心力衰竭、特发性肺纤维化和一些癌症的努力，患有mLOY的男性可能代表了对此类治疗药物表现出优异反应的患者亚群。”

在同一期《科学》杂志上的相关观点中，歌德大学的AndreasZeiher博士和马克斯·普朗克心肺研究所的ThomasBraun博士评论道：“……Y染色体、免疫系统和免疫系统之间存在一些意想不到的联系。系统，并且已经发现了复杂的多基因性状，表明Y染色体对男性免疫和炎症反应有影响……Sano等人的研究强化了这一观点，并揭示了Y染色体在维持健康先天性方面的关键功能免疫系统，但需要进一步研究来阐明其机制。”

沃尔什指出，一种潜在的治疗选择可能是吡非尼酮药物，该药物已被FDA批准用于治疗特发性肺纤维化(一种肺部疤痕形式)。该药物还正在测试用于治疗心力衰竭和慢性肾病，这两种疾病的特点是组织疤痕。根据他的研究，沃尔什认为Y染色体缺失的男性可能对这种药物以及正在开发的其他类别的抗纤维化药物反应特别好，尽管还需要更多的研究来确定这一点。“mLOY和纤维化之间的联系非常有趣，特别是考虑到针对心力衰竭、肺纤维化和某些癌症的新治疗策略旨在抵消纤维化的发生，”Forsberg补充道。

目前，医生没有简单的方法来确定哪些男性患有Y染色体缺失。Forsberg开发了一种廉价的聚合酶链反应(PCR)测试，例如用于COVID-19测试的测试，可以检测Y染色体丢失，但该测试主要局限于他和Walsh的实验室。

然而，沃尔什可以预见这种变化：“如果人们对此继续感兴趣，并且它被证明在预测男性疾病方面具有实用性，并且可以导致个性化治疗，也许这会成为一种常规诊断测试，”他说。“随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA都不可避免地会积累突变。这包括男性细胞亚群中整个Y染色体的丢失。了解身体是获得性突变的镶嵌体，为了解与年龄相关的疾病和衰老过程本身提供了线索，”弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学系的成员沃尔什说。“检查Y染色体丢失和其他获得性突变的研究对于开发针对这些特定突变的个性化药物具有巨大的前景。”

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