西雅图儿童研究所团队领导的研究人员首次证明，工程化人类血浆B细胞可用于治疗人源化小鼠模型中的一种疾病(更具体地说是白血病)。这一结果标志着工程化血浆细胞(ePC)作为治疗癌症、自身免疫性疾病和蛋白质缺乏症的疗法迈出了关键一步。

“我们希望这项概念验证研究是工程化血浆B细胞众多应用中的首个，并最终实现一次性治疗，”西雅图儿童研究所的RichardJames博士说道。“由于工程化血浆B细胞可以存活很长时间，超过10年，因此它们可以用作许多生物药物的长期来源。”James是该团队在《分子治疗》杂志上发表的论文的资深作者，该论文题为“经工程化分泌双特异性抗体的人类血浆细胞可有效杀死体内白血病”，他们在论文中表示：“这些发现支持进一步开发ePC，将其用作治疗急性白血病和其他潜在癌症的持久输送系统。”

作者写道，诸如双特异性抗体之类的免疫疗法可以招募细胞毒性T细胞来杀死癌细胞，从而提高B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的存活率。Blinatumomab是一种双特异性抗体，已获批约十年，用于治疗复发/难治性B-ALL患者。作者解释说：“Blinatumomab是一种抗CD19x抗CD3非免疫球蛋白G样双特异性抗体(非IgG样双特异性;也称为双特异性T细胞接合剂)，于2014年获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗复发/难治性B-ALL患者。”然而，Blinatumomab疗法的局限性在于它需要持续高剂量静脉输注才能维持活性。“双特异性非免疫球蛋白疗法对患者的稳定性构成挑战，需要进行三个疗程的20天稳态输注，”詹姆斯说。这种强化治疗方案对患者来说是一个挑战，因为频繁更换袋子很不方便，而且使用端口会增加感染风险。作者进一步指出，“增强双特异性抗体(如blinatumomab)的药物输送方法可以提高患者的依从性并增强治疗效果。”

该团队继续说道，詹姆斯等人的研究探索了使用工程化浆细胞(ePC)进行长期蛋白质药物输送。工程化B细胞已在概念验证研究中被研究用于输送生物药物，以治疗蛋白质缺乏症、病毒感染和癌症。由于此类细胞寿命长、分泌能力强，“特别适合长期输送生物制剂”，该团队继续说道。“由于部分PC和ePC优先定位到骨髓和其他组织微环境，而这些微环境是B型ALL祖细胞的所在地，我们预测ePC可以与局部双特异性输送相协调，从而诱导出强大的抗白血病活性。”

James补充道：“我们认为工程化血浆B细胞的首个应用将是生产患者难以使用的药物。在这项研究中，我们希望证明工程化B细胞疗法的概念验证和疗效。”

在他们报告的研究中，研究人员开发了一种基因编辑策略，用于生成ePC，这些ePC可产生大量双特异性抗体，以靶向B-ALL或急性髓细胞白血病。“……我们描述了一种基于同源定向修复(HDR)的基因编辑策略，用于生成ePC，这些ePC可产生大量抗CD19x抗CD3或抗CD33x抗CD3非IgG样双特异性抗体，分别以靶向B-ALL或急性髓细胞白血病(AML)，”他们写道。他们实验的综合结果表明，分泌双特异性抗体的ePC可以促进T细胞驱动的对原代人类细胞和人类白血病细胞系的杀伤。

“我们遇到的一个挑战是，用于杀死肿瘤细胞的双特异性抗体也能结合工程化血浆B细胞，因为它们表达相同的靶蛋白，”James表示。“为了克服这一挑战，我们在制造工程化细胞时删除了抗体的蛋白质靶标CD19。令我们惊讶的是，删除CD19并没有妨碍工程化血浆B细胞的制造。”

此外，研究人员发现，分泌抗CD19双特异性抗体的浆细胞能够引发抗肿瘤活性，这在免疫缺陷小鼠中与自体T细胞共同植入的急性淋巴细胞白血病患者来源的异种移植中得到了证实。

值得注意的是，细胞输送和肿瘤根除后一个月，抗CD19双特异性抗体在血清中的稳态浓度与接受持续输注博纳吐单抗治疗的患者中观察到的浓度相当。研究人员指出：“……我们获得的双特异性抗体体内血清浓度超过了接受持续输注博纳吐单抗治疗的患者的稳态血浆浓度(CPss)。

根据他们的研究结果，研究人员提出，ePC策略可以延长双特异性抗体在急性白血病患者和其他疾病患者中的功能性半衰期，因为这些疾病的治疗半衰期有限，或者浆细胞局部输送可以增强治疗效果。研究结果还表明，通过一次ePC给药，可以延长双特异性抗体和其他生物制剂的临床相关水平。作者指出：“ePC所达到的双特异性抗体的强效水平与其他双特异性分泌细胞产品(包括巨噬细胞和T细胞)相比毫不逊色，这些产品在体内转移后在血清中不会产生可检测的水平。”

他们表示，他们的研究结果支持进一步开发ePC，将其用作治疗急性白血病和其他潜在癌症的持久输送系统。“我们创造了工程化的血浆B细胞，仅注射一次后，它就能在整个治疗期间持续产生双特异性抗体，”James指出。“这些细胞有效地消除了肿瘤，程度与临床药物相当。关键在于，工程化的血浆B细胞可以在体内提供持久的药物生产。”

研究团队承认，如果将ePC双特异性抗体用于临床，则应仔细评估其可能产生的几种毒性。接受B细胞靶向治疗的患者中，对正常旁观者B细胞产生持续的靶向、非肿瘤毒性很常见。“此外，对于B细胞恶性肿瘤的治疗，可能很难设计出患者自己的B细胞用于治疗，因为有些B细胞可能会致癌，”James评论道。“我们没有测试是否可以使用其他人的B细胞来产生双特异性抗体。在这种特定疗法可用于治疗B细胞癌症之前，可能需要进行使用此类同种异体产品的研究。”

正如作者所指出的，有必要对人源化小鼠和非人类灵长类动物进行进一步研究，以充分了解ePC的活性、寿命和组织定位。短期内，他们计划测试产生双特异性抗体的工程化血浆B细胞是否对其他B细胞介导的疾病(包括自身免疫)有效。这些测试将首先在动物模型中进行。此外，研究人员正在开发工程化血浆B细胞来生产其他治疗药物，例如血友病等蛋白质缺乏症所需的药物。他们正在探索工程化B细胞的其他潜在应用，包括修改其他免疫细胞以增强或抑制免疫系统。

在他们的论文中，作者总结道：“我们的研究结果表明，ePC可能为蛋白质疗法的递送提供益处，而不仅仅是本文研究的双特异性递送……ePC能够长期存在并产生大量外源性蛋白质，这可能是释放受药代动力学不良限制的生物制剂或治疗性肽的治疗潜力的关键。”

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