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单细胞RNA测序揭示自身免疫中的免疫细胞遗传特征

开心的月饼 2023-07-10 14:16:08 健康养生

遗传变异在细胞水平上的自身免疫中所起的作用尚不清楚。这部分是由于缺乏大量的单细胞表达数据。获取这些数据面临着人数和每个人的细胞数量的挑战。

单细胞RNA测序揭示自身免疫中的免疫细胞遗传特征

现在,两个小组对免疫细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq),并将数据与自身免疫性疾病相关遗传变异的精细定位相结合。总之,这提供了一种允许大规模识别基因型-表型相互作用的资源。这项工作汇集了群体遗传学和scRNA-seq数据,是揭示遗传学如何在细胞水平上影响自身免疫性疾病风险的一个重要里程碑。

这些发现发表在《科学》杂志上的两篇论文中:“单细胞eQTL作图识别细胞类型——自身免疫性疾病的特异性遗传控制”和“单细胞RNA测序揭示了狼疮的细胞类型特异性分子和遗传关联。””

每项研究都调查了数百名个体和超过一百万个免疫细胞。

一组研究了欧洲和亚洲血统的健康个体,以及诊断患有系统性红斑狼疮的个体。另一位进行了一项基于人群的研究,调查分离等位基因如何导致免疫功能的变化。

在第一项研究中,研究人员展示了从982名捐赠者(OneK1K队列)收集的127万个外周血单核细胞(PMBC)的scRNA-seq数据。他们开发了一个用于单个细胞分类的框架。他们将scRNA-seq数据与基因型数据结合起来,绘制了14种免疫细胞类型中每种细胞的遗传对基因表达的影响。他们能够鉴定出26,597个独立的顺式表达数量性状基因座(eQTL)。

这项新研究将特定基因和免疫细胞类型与个体疾病联系起来,包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、1型糖尿病和克罗恩病。将这些数据与自身免疫性疾病队列整合,确定了160多个位点的因果影响。这一发现可以帮助个人找到适合他们的定制治疗方法并指导新药的开发。

Joseph说:“我们分析了来自1,000人的超过100万个细胞的基因组图谱,以确定将遗传标记与多发性硬化症、类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、脊柱炎、炎症性肠病和克罗恩病等疾病联系起来的指纹。”鲍威尔博士,加文-魏茨曼细胞基因组学中心主任。“我们能够使用单细胞测序来做到这一点,这项新技术使我们能够检测单个细胞的细微变化。”

研究结果表明,大多数遗传效应对细胞类型特异性的基因表达具有等位基因效应。结果在两个独立的队列中得到了重复——其中一个由与发现队列具有不同血统的个体组成。

鲍威尔说:“一些自身免疫性疾病可能非常难以治疗。”“由于我们的免疫系统的复杂性,以及个体之间的差异有多大,我们目前还不能很好地理解为什么一种治疗方法对某些人有效,但对其他人无效,”他说。

“我们的数据还提供了缩小潜在药物靶点范围的新途径。这项研究对健康和经济的潜在影响是巨大的。”孟席斯医学研究所眼科教授AlexHewitt博士说。

具体来说,研究人员利用主要组织相容性复合体(MHC)区域之外每个位点的顶部相关eQTL单核苷酸多态性(eSNP),确定了990种反式作用效应,其中大多数是细胞类型特异性的。

他们展示了eQTL如何在B细胞中产生动态等位基因效应,使B细胞从幼稚状态转变为记忆状态。他们的工作强调了研究免疫细胞功能背后的细胞状态特异性效应的重要性。

他们进一步研究了eQTL如何影响特定细胞类型中必需免疫基因的表达变异,并为复杂自身免疫性疾病细胞机制的既定假设提供了实验支持。

休伊特说:“这项工作的最大见解将是确定治疗靶点并定义免疫疾病亚群,然后可以完善临床试验以评估药物有效性。”

研究人员表示,他们的数据可以降低与开发新疗法相关的风险。鲍威尔医学院的博士生JoséAlquicira-Hernández表示:“制药公司可能有数百个目标,并且必须决定将哪些目标推进I期临床试验,因为他们知道90%的潜在候选药物在临床开发过程中都失败了。”加文医学研究所的研究小组。“了解哪些细胞类型与特定疾病相关是开发新药的关键。”

该团队正在与圣乔治医院合作开展一项克罗恩病研究,以确定患者的免疫基因型如何影响他们对不同治疗的反应,并正在寻求针对一系列自身免疫性疾病建立新的试验。

在第二篇论文中,研究小组重点关注系统性红斑狼疮(SLE)。他们使用多重scRNA-seq(mux-seq)对来自162个SLE病例和99个亚洲或欧洲血统健康对照的超过120万个PBMC进行了分析。在这个大型、多种族的队列中,研究人员指出,他们“证明了mux-seq作为一种系统方法来表征细胞组成、识别细胞类型特异性转录组特征以及注释与SLE相关的遗传变异。”


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