异基因造血细胞移植 (allo-HCT) 涉及将健康的供体干细胞移植到患有血癌、骨髓衰竭或某些遗传性血液疾病等疾病的接受者体内。急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 是一种常见的并发症，供体的免疫细胞会攻击接受者的组织。

最近的研究强调了微生物群在 aGVHD 中的重要作用，而菌群失调是其发病机制之一。菌群失调可导致致病共生菌的出现，包括肠球菌属，尤其是粪肠球菌和屎肠球菌，这些菌群与异基因造血干细胞移植患者的多重耐药性感染有关。然而，目前缺乏专门针对 aGVHD 菌群失调的有效疗法。

为了解决这一空白，由大阪都立大学和东京大学的藤本浩介副教授领导的多学科团队与东京大学的井本诚也教授以及大阪都立大学和东京大学的植松聪教授一起，对异基因造血干细胞移植患者的肠道细菌组进行了深入分析。

这项研究旨在调查肠球菌在这一特定患者群体中的流行程度及其影响。他们的研究结果于 7 月 10 日发表在《自然》杂志上，揭示了异基因造血干细胞移植中肠道菌群动态的关键方面。

Fujimoto 表示：“在菌群失调期间，一些共生菌会获得致病特性，增殖，并直接参与疾病的发生和发展。认识到噬菌体疗法的特异性及其使有益细菌免受不利影响的能力，我们将研究重点放在噬菌体衍生的溶解酶上。”

鉴定噬菌体衍生酶及其抗菌活性有助于开发针对生物膜形成细菌的新型疗法，并有助于治疗急性移植物抗宿主病。图片来源：东京大学的 Kosuke Fujimoto、Seiya Imoto 和 Satoshi Uematsu

研究团队首先检查了异基因造血干细胞移植患者的肠道微生物组，发现肠道中以肠球菌为主，尤其是粪肠球菌。这与急性白血病密切相关。尽管粪肠球菌对多种抗生素敏感，但它们拥有溶细胞素相关基因，表明其具有很强的毒性。

通过宏基因组分析进一步探索，揭示了与生物膜形成相关的遗传特征。然后，他们对粪肠球菌进行了全基因组测序。这揭示了一种有趣的噬菌体衍生酶，称为溶菌素，它表现出针对粪肠球菌的强效抗菌活性。

Fujimoto 及其团队进行了严格的体外和体内试验，以确认溶菌素的功效。他们发现，溶菌素对粪肠球菌具有窄谱活性，并能有效溶解生物膜。值得注意的是，溶菌素的溶解活性不会影响其他肠道细菌种类。在小鼠模型中，通过两项实验评估了溶菌素的功效。

首先，用溶菌素治疗诱发 aGVHD 的小鼠，结果粪便中粪肠球菌的定植显著减少，并抑制了 aGVHD 的发展。在第二个实验中，用溶菌素治疗肠道菌群与人类相似(以肠球菌为主)的小鼠，结果肠球菌水平降低，存活率提高。

“噬菌体研究正在蓬勃发展，噬菌体疗法的进步为新疗法铺平了道路。我们发现的溶菌酶有望在未来用于预防或治疗急性移植物抗宿主病，”Fujimoto 说道。

感谢研究团队从噬菌体中鉴定出溶菌素，现在有可能研制出一类针对高耐药性、形成生物膜的细菌的新型治疗化合物。

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