大型非编码转录组具有编码疾病变异的巨大潜力。这使得RNA成为药物发现的有吸引力的目标。尽管早期前景并不具有良好的类药特性，但近年来对RNA结合小分子的研究不断加强。

然而，目前缺乏可扩展的方法来筛选RNA靶向化合物。现在，一项基于亲和选择质谱法设计的无偏见筛选的研究提供了强有力的证据，证明RNA可能成为药物开发的可行靶点。筛选策略鉴定出与非编码RNA原型Xist结合的小分子。这项工作表明，可以针对数以千计的新型生物因子，从而预示着药物开发的新时代。

这项工作发表在《自然》杂志上的论文中，“用破坏RNA结构和X失活的化合物靶向Xist。”

几乎所有目前可用的药物都针对人类基因组计划确定的约20,000种人类蛋白质中约700种疾病相关蛋白质中的一种。然而，近年来，人们越来越有兴趣扩大“可成药”靶标的范围，将RNA纳入其中。

人类基因组中的绝大多数RNA(98%)是“非编码的”。哈佛医学院遗传学教授、医学博士、博士珍妮·李(JeannieLee)表示：“这些非编码RNA在基因组中发挥着非常重要的作用，我们现在了解到，该非编码空间中的突变可能导致疾病。”“而且这些RNA基因的数量可能远多于蛋白质编码基因。如果我们能够靶向这些RNA，我们就能极大地拓展寻找治疗患者药物的空间。”

然而，制药行业历来对将RNA作为药物靶点犹豫不决。蛋白质往往具有稳定的形状或构象，这使其成为最佳靶标：药物与蛋白质的结合就像锁中的钥匙一样。Lee解释说，相比之下，RNA往往高度灵活，或者说“松软”，并且能够呈现多种构象。“如果锁的形状不断变化，你的钥匙就无法使用，”李说。

非编码RNA的不稳定性质使得公司不愿意投资尝试开发针对它的药物。然而，众所周知，尽管形状发生了变化，RNA上的某些区域仍然保持稳定的构象，但找到这些区域一直是一个挑战。

Lee实验室的博士后RodrigoAguilar博士领导了一项研究，利用X染色体失活(XCI)模型来查明RNA是否可以成为可行的药物靶标，该模型使雌性哺乳动物中X染色体的一个副本失活并且是正常发育所必需的。这项研究的重点是非编码RNAXist的一种形式，它可以沉默X染色体上的基因。找到一种干扰这一过程并重新激活休眠X染色体的方法可以帮助指导开发由X染色体突变引起的遗传性疾病(称为X连锁疾病)的治疗方法，例如雷特综合征和脆性X综合征。

该团队对Xist的50,000种小分子化合物库进行了筛选，发现其中几种与Xist上名为重复A(RepA)的区域结合。一种名为X1的化合物可阻止几种关键蛋白PRC2和SPEN与RepA结合，而RepA是Xist沉默X染色体所必需的。“因此，X失活不会发生，”Lee说。

结构生物学表明，Xist的RepA通常可以呈现16种不同的构象。但X1让它采用了更统一的形状。这种结构变化阻止RepA与PRC2和SPEN结合。

本研究中采用的方法可用于鉴定其他RNA靶向药物。“这确实为新药开发开辟了广阔的天地，”李说。“现在我们不仅仅有700种蛋白质可以用小分子来靶向。未来，我们可能有数万甚至数十万个RNA来靶向治疗疾病。”

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