渥太华大学医学院的研究人员及其国际合作者表示，他们已经展示了治疗结核病(TB)的新治疗方法的概念验证。这种疾病是由结核分枝杆菌引起的，它会感染肺部，当感染者咳嗽或打喷嚏时，这种细菌具有高度传播性。

该团队的研究(“一种选择性PPM1A抑制剂激活自噬以限制结核分枝杆菌的存活”)发表在《细胞化学生物学》上，不仅确定了结核病“宿主定向治疗”的新靶点及其机制，而且还提供了一种新的治疗方法。设计了具有类似药物特性的化合物，可与现有抗生素结合使用来治疗疾病。

科学家合成的化合物源自北美东部原产的开花植物中发现的天然产物。它被证明可以有效增强巨噬细胞的功能并减少受感染小鼠肺部的结核菌。

“金属依赖性蛋白磷酸酶(PPM)在多种细胞过程中发挥重要作用，包括炎症、增殖、分化和应激反应，这些过程在癌症和代谢疾病中得到了深入研究。以PPM为目标来调节宿主免疫力以应对病原体是一个雄心勃勃的提议。这种策略的可行性尚未得到证实，因为针对PPM的抑制剂的开发具有挑战性，并且选择性较差，”研究人员写道。

“将仿生模块化策略与功能导向合成相结合，我们设计、合成和筛选了500多种伪天然产物，最终发现了一种有效的、选择性的、无细胞毒性的PPM1A小分子抑制剂SMIP-30。用SMIP-30或其基因消融(ΔPPM1A)抑制PPM1A，通过依赖于p62-SQSTM1磷酸化的机制激活自噬，从而限制结核分枝杆菌在巨噬细胞和受感染小鼠肺部的细胞内存活。

SMIP-30提供了概念验证，证明PPM是可药物化的，并且是开发针对结核病的宿主导向疗法的有希望的靶标。”

孙吉姆博士

“该团队能够重新设计这种化合物，所以我们现在有了一种非常特异、有效、无毒的化合物，它的作用和功能非常好，可以促使我们的免疫细胞杀死这种细菌，”吉姆·孙博士说，他是一位助理教授。该大学的生物化学、微生物学和免疫学系。他也是该研究的通讯作者和专注于结核病研究的大学实验室的首席研究员。

孙说，这种化合物通过增强自噬过程发挥作用，自噬过程是一种可以降解外来细菌的关键细胞途径。通常情况下，结核病细菌能够通过禁用自噬而在人体细胞内生存，但这种新药绕过了这一点，本质上增强了巨噬细胞的能力来瞄准入侵者。

更多关注磷酸酶

药物开发通常集中在激酶上，这些激酶在细胞通讯中发挥关键作用，并充当细胞抗菌防御系统的一种“开关”。但据Sun称，近年来，针对磷酸酶的探索显着增加，这种酶充当“开关”，历来对药物发现构成挑战。

研究人员相信，他们的研究提供了令人信服的证据，证明靶向磷酸酶现在是可能且有希望的。研究小组发现了一种名为PPM1A的宿主蛋白，结核菌利用它来隐藏并在人体的免疫细胞内生存。这种蛋白质是一种磷酸酶。他们认为，通过抑制或阻断这种关闭开关，我们的细胞杀死细菌的能力可以成功开启。

“拥有个性化的宿主靶向药物来治疗结核病病例意义重大，”细胞微生物学家孙说。

根据一组国际专家的说法，针对宿主的治疗也可能是一个重大福音，因为结核病是抗菌素耐药性的一个重要因素，这是一个重大的全球健康威胁，到2050年每年可能导致1000万人死亡。

Sun指出：“通过利用免疫细胞的力量来杀死细菌，我们绕过了细菌对抗生素产生耐药性的天然能力。”他补充说，研究小组的发现对于治疗研究和基础生物学探索可能具有重要意义。

“我们的工作不仅对结核病研究和宿主导向药物发现具有重大影响，而且还扩展到对自噬调节和磷酸酶抑制剂设计感兴趣的所有领域的研究人员，”他解释道。“这可能涵盖多种医学相关疾病，例如其他细菌和病毒感染、癌症、自身免疫、神经退行性疾病和代谢疾病。”

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