由犹他健康大学、斯坦福大学和哥本哈根大学的科学家领导的一个国际研究小组，以海洋蜗牛Conuskinoshitai的毒液为基础，开发出了一种新型速效注射胰岛素。通过引入使蜗牛的胰岛素能够快速开始发挥作用的生化特征，研究小组创造了一种改良形式的人胰岛素，他们希望这种胰岛素可以让糖尿病患者更好、更直接地控制血糖。

哥本哈根大学生物学家HelenaSafavi博士表示：“人们一直认为，如果能够设计出一种起效非常快的胰岛素类似物，就可以更好地控制糖尿病患者的血糖水平。”研究人员表示，这种新分子不仅是一种有前途的治疗开发候选者，而且更广泛地揭示了一种意想不到的生化策略，可将人胰岛素转化为速效化合物。

萨法维是该团队在《自然化学生物学》上发表论文的共同通讯作者，该论文题为“新胰岛素诱导的对称和不对称受体构象连续体”。该论文的共同通讯作者是犹他大学医学院研究副院长、生物化学家ChristopherHill博士和斯坦福大学蛋白质化学家DannyHung-ChiehChou博士。

对于数百万糖尿病患者来说，胰岛素是基本药物。但对于一些海洋捕食者来说，胰岛素被用作武器。随着胰岛素毒液的爆发，捕鱼的锥形蜗牛可以急剧降低猎物的血糖，使猎物很快变得瘫痪且毫无防御能力。

正常情况下，人胰岛素在胰腺中产生并储存，直到需要它来控制血糖和能量水平。为了促进有效储存，单个胰岛素分子聚集在一起，首先连接成对或二聚体，然后连接成六个一组。作者写道：“在包括鱼类和人类在内的脊椎动物中，胰岛素以六聚体的形式分泌，该六聚体分解成二聚体，然后分解成单体，以结合并激活IR[胰岛素受体]。”

但对于依赖胰岛素​​注射的人来说，分子配对的倾向是一个障碍。在簇状分子解离之前，胰岛素无法从注射部位进入血液。这造成了延迟，使糖尿病患者难以将血糖保持在最佳范围内，从而增加了并发症的风险。

作者指出：“与胰腺β细胞生理性释放胰岛素不同，皮下注射导致单体溶解相对较慢，这会延迟扩散并损害糖尿病患者的有效血糖控制。”此外，他们指出，“设计不形成二聚体和六聚体的胰岛素类似物已被证明具有挑战性，因为影响二聚化的区域(靠近B链的C末端)对于IR激活也至关重要。”

作者解释说，目前存在约1000种海洋锥螺，这些动物使用复杂的毒液来捕获鱼、蠕虫或其他蜗牛等猎物。大多数锥形蜗牛毒素都针对猎物神经系统中的离子通道，导致猎物快速麻痹。但有些种类的锥形蜗牛也使用胰岛素作为毒素。研究人员表示：“毒液胰岛素会迅速结合并激活猎物的红外线，从而导致危险的低血糖水平，使受毒的动物无法逃脱。”

萨法维首先在一种名为Conusgeographus的物种中发现了锥蜗牛的有毒胰岛素，在犹他大学巴尔多梅罗·奥利维拉教授实验室担任博士后研究员时，引起了研究小组的注意，因为这些分子不会形成簇。“锥形蜗牛不需要储存胰岛素。它想要一种能够快速麻痹鱼类的东西，”萨法维说。“当我们观察胰岛素时，我们发现它并没有以六个胰岛素分子结合在一起。这只是一种在鱼类猎物中起作用的胰岛素。”正如作者进一步解释的那样，“具体来说，毒液胰岛素消除了激素B链C末端附近的残基，在哺乳动物胰岛素中，这些残基介导活性和二聚化所必需的受体结合，从而使人类和治疗性胰岛素缓慢起效。当皮下注射时。”

海伦娜·萨法维(左)帮助来自莫桑比克马普托的同事何塞·罗萨多对南太平洋所罗门群岛附近的水肺潜水员收集的锥形蜗牛进行分类。科学家们在潜水船上建立了一个移动实验室来解剖和保存生物样本。[AdamBlundell]一些比天然人胰岛素形成更少簇的胰岛素已经可供患者使用。希尔解释说，这些治疗性胰岛素确实会成对出现，但它们比人胰岛素更容易分离。“但蜗牛的表现甚至比这更好，”他说。“蜗牛特别擅长将平衡一直转移到单体[单数]形式。”

2020年，由时任犹他大学健康学院教授Chou领导的团队通过将C.geographus胰岛素的一些关键分子特征整合到人胰岛素中，实现了向单体形式的相同转变。作者指出：“我们早期的工作表明，受地地葡萄球菌毒液胰岛素启发的胰岛素类似物通过胰岛素结构核心的四次取代，在没有C端B链残基的情况下仍能保持效力。”

然后萨法维发现地纹蜗牛并不是唯一产生胰岛素的锥形蜗牛。大约150种锥形蜗牛以鱼类为食，每种蜗牛都会产生自己复杂的毒素混合物来制服猎物。通过探索大学收集的锥形蜗牛毒液，萨法维发现了几种含有胰岛素样分子的毒液。令人惊讶的是，其中一种有毒胰岛素的结构与C.geographus产生的胰岛素完全不同，尽管它也具有快速作用且无簇。“……与自然界中任何其他报道的胰岛素不同，C.kinoshitai胰岛素显示出A链C端四个氨基酸的延长，”研究人员解释道。“这真是太神奇了，因为他们使用非常不同的方法来接合[胰岛素]受体，”周说。

当团队认识到芋螺独特的生化策略后，周利用这些知识开发了一种新的混合胰岛素。新分子保持了与人胰岛素受体结合的能力，但不形成簇，就像最初的受地芋(Conusgeographus)启发的胰岛素一样。周说，在这一点上，这两种混合胰岛素分子(每种分子都基于两种锥形蜗牛之一的毒液)作为潜在疗法具有类似的前景。

它拍摄了希尔实验室的研究生艾伦·布莱克利(AlanBlakely)拍摄的详细图像，以揭示新型混合胰岛素的工作原理。布莱克利使用冷冻电磁显微镜观察新胰岛素的结构以及它如何与其受体相互作用。

通常，人胰岛素受体由胰岛素的同一区域激活，该区域将分子彼此连接起来。为了创建蜗牛-人胰岛素杂交体，该片段已被移除以防止聚集。希尔实验室的结构分析阐明了新胰岛素如何在没有胰岛素的情况下激活受体。他们表示：“我们揭示了延长的A链如何补偿B链残基的缺失，这对于人胰岛素的活性至关重要，但也会因延迟皮下注射部位的溶解而损害治疗效用。”“这一发现提出了开发改进的治疗性胰岛素的方法。”准确了解这两种分子如何相互作用也可能有助于指导潜在的速效胰岛素的进一步开发。

“这项研究的真正美妙之处在于它跨越了广泛的科学领域，从研究动物行为中一个令人着迷的问题开始，最终导致了潜在治疗方法的多学科协作开发，”希尔指出。“这项研究为开发更好的糖尿病治疗方法开辟了一条令人兴奋的途径。”

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