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加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员成功利用FDA批准的一种药物来阻止RAS基因突变驱动的肿瘤生长,众所周知,这种肿瘤很难治疗,约占癌症死亡人数的四分之一。
这项成就利用了携带KRAS基因突变(人类癌症中最常见的突变)的细胞会积累大量反应性铁的发现,并且可以利用这种“铁传导”来特异性地将抗癌药物递送至铁成瘾细胞而不损害正常、健康的细胞。在他们报告的研究中,该团队调整了一种抗癌药物cobimetinib,以生成亚铁可激活药物缀合物(FeADC),该缀合物仅在这些富含铁的细胞中起作用,而其他细胞则保持正常功能。研究人员表示,该治疗策略可用于治疗由KRAS基因突变引起的多种癌症。
“在这项研究中,我们描述了一种治疗策略,可以针对KRAS驱动的肿瘤中的信号通路提供更耐受和更有效的联合疗法,”加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心成员EricCollisson医学博士说。“在KRAS驱动的癌症中发现药理上可利用的铁成瘾有望通过FeADC设计、开发和临床测试的实用且可推广的方法来改善致命癌症的治疗。”
Collisson是该团队在实验医学杂志(JEM)上发表的报告的资深作者,该报告的标题是“亚铁-可激活药物缀合物在KRAS驱动的肿瘤中实现有效的MAPK阻断”,其中研究人员得出结论:“亚铁积累是KRAS转化的一个可利用的特征,FeADC有望改善KRAS驱动的实体瘤的治疗。”
KRAS突变存在于许多癌症中,尤其常见于胰腺导管腺癌(PDA)、结直肠癌、急性髓系白血病和肺腺癌。总的来说,KRAS突变被认为通过激活驱动细胞增殖和增强细胞存活的细胞信号通路,导致了四分之一的癌症死亡。
这些信号传导途径可以被抑制KRAS激活的某些蛋白质的药物阻断,但是,除了杀死癌细胞之外,这些药物对健康细胞和组织具有剧毒,限制了它们在抑制癌细胞信号传导所需的剂量。。作者写道:“MAPK通路的几种抑制剂已获得FDA批准,但在充分消除肿瘤细胞中RAS/RAF/MAPK信号传导所需的剂量下,耐受性较差。”
Collisson进一步解释说:“……MEK1/2酶抑制剂已显示出临床益处,但该方法在眼睛、皮肤、肠道和其他器官中存在剂量限制性毒性。临床经验表明,这些抑制剂的可持续剂量通常远低于FDA批准的剂量,严重阻碍了肿瘤细胞中可达到的剂量强度,并最终限制了临床疗效。”
作者指出,KRAS突变是“PDA的一个主要特征”。这种类型的肿瘤是最具侵袭性和致命性的实体瘤之一,5年生存率为9%。研究人员进一步指出,全身疗法对该疾病的效果有限,目前还没有针对体细胞畸变的靶向疗法。
作为他们报告的研究的一部分,第一作者HonglinJiang博士及其同事发现,多种KRAS驱动的肿瘤表现出参与铁吸收和代谢的基因活性增加,并且在PDA中,这种基因活性的增加与生存时间较短。PDA患者的PET扫描显示,他们的肿瘤积累了高水平的铁。Jiang和同事想知道这种对铁的成瘾是否可以提供一种更精确地靶向这些癌细胞的方法。
PET成像(右)显示胰腺导管腺癌患者脊柱和肝脏中生长的转移性肿瘤中铁的积累。[©2022江等人。最初发表于《实验医学杂志》。https://doi.org/10.1084/jem.20210739]
“我们发现铁水平升高,特别是亚铁、Fe2+氧化态,是由致癌KRAS驱动的,因此我们假设突变型KRAS驱动的PDA肿瘤细胞可能会被亚铁激活药物缀合物选择性靶向(FeADC),”研究负责人、加州大学旧金山分校药物化学系教授AdamR.Renslo博士解释道。
FeADC是药物的非活性版本,在Fe2+存在下会分解,释放药物的活性版本。该方法的灵感来自青蒿素等抗疟疾药物,该药物以寄生虫中的Fe2+为目标,因为它会侵入红细胞并降解血红蛋白,产生大量游离血红素铁。
Renslo和团队合成了FDA批准的MEK抑制剂cobimetinib的FeADC版本。Renslo说:“Cobimetinib是抗癌药物的一个典型例子,我们知道它对其靶点效果良好,但它尚未发挥其临床潜力,因为相同的靶点在皮肤和其他正常组织中也很重要。”
该团队的新版本cobimetinib带有一个小型亚铁分子传感器。该传感器有效地关闭cobimetinib,直到它遇到癌细胞中的二价铁。实验室测试表明,这种名为TRX-cobimetinib的新药物缀合物对人体皮肤或视网膜细胞几乎没有影响,但在KRAS突变癌细胞内被激活,抑制KRAS-MEK信号通路并阻止细胞生长。他们表示:“我们将FDA批准的MEK抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物(FeADC),并在肿瘤细胞中实现了有效的MAPK阻断,同时不影响正常组织。”
研究人员随后在几种不同的KRAS驱动癌症小鼠模型(包括PDA和肺腺癌)中测试了TRX-cobimetinib。在每种情况下,TRX-cobimetinib与正常cobimetinib一样抑制肿瘤生长。
然而,与正常的cobimetinib不同,TRX-cobimetinib对健康组织没有造成可检测到的损害。由于没有毒性,研究人员可以将TRX-cobimetinib治疗与其他抗癌药物结合起来。这些联合疗法在抑制肿瘤生长方面甚至更好,对其他组织几乎没有副作用,并且比使用考比替尼的同类联合疗法具有更好的耐受性。
“值得注意的是,我们展示了TRX-COBI肿瘤选择性激活,能够消除PDA肿瘤细胞和异种移植物中的MAPK信号传导,同时保留正常细胞和组织中的信号通路,包括主要铁储存器官(肝脏)和MEK抑制剂的靶点–引起的毒性(皮肤和中枢神经系统,”研究人员报告说。
“通过消除方程式中的毒性,您谈论的不仅仅是一种新药,而是您现在可以考虑在临床上探索的10种新组合,”Renslo补充道。“这将是这种方法的全垒打。”Collisson补充道:“RAS突变本身造成的痛苦比所有其他癌症加起来还要多,并夺走了全世界许多人的生命。这项研究使我们更接近解决这些癌症的更好治疗的未满足需求。”
作者进一步得出结论:“在RAS驱动的癌症中发现药理上可利用的铁成瘾有望通过FeADC设计、开发和临床测试的实用且可推广的方法来改善致命癌症的治疗。”伦斯洛已经在研究是否可以将类似的方法应用于抗生素(其中一些抗生素具有不良副作用),以实现靶向治疗并降低毒性。
每天与癌症患者打交道的科里森表示,与伦斯洛的合作让他充满希望,在不久的将来他能够为这些患者提供更好的选择。他补充说,这次经历让他看到了他因过于专注于日常肿瘤学世界而错过的东西。“我喜欢照顾病人,其中的一个基本部分就是最终将分子送到需要的地方,并将其保留在不需要的地方,”他说。“能够提供比我们目前的疗法有效五倍的疗法,并且不会让患者疲惫不堪,这是非常令人兴奋的。”
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