悉尼加文医学研究所的研究人员与澳大利亚、英国和以色列的合作者开发了一种DNA测试，研究表明该测试可以比现有方法更快、更准确地识别一系列难以诊断的神经和神经肌肉遗传疾病。新测试涵盖的疾病属于由人体基因中异常长的重复DNA序列引起的50多种疾病，称为短串联重复(STR)扩增疾病。

该测试使用通常从血液中提取的单个DNA样本，通过使用OxfordNanoporeTechnologies(ONT)的Nanopore测序技术扫描患者的基因组来进行。“我们正确诊断了所有患有已知疾病的患者，包括亨廷顿病、脆性X综合征、遗传性小脑共济失调、强直性肌营养不良、肌阵挛性癫痫、运动神经元病等，”基因组技术负责人IraDeveson博士说。加文研究所。“由于患者表现出的复杂症状、这些重复序列的挑战性以及现有基因检测方法的局限性，它们通常很难诊断。”该团队的目标是开始验证，以便该测试最终可以在世界各地的病理学服务中使用。

德维森是研究人员报告的研究的高级作者，该研究发表在《科学进展》上，标题为“利用可编程靶向纳米孔测序对串联重复扩增紊乱进行综合基因诊断”。

作者解释说，STR是一个短DNA序列基序，通常为2至6个碱基对，在基因组中的给定位置连续重复。STR约占人类基因组序列的7%，并且具有高度多态性，在不相关的个​​体之间长度通常有所不同。“异常长或‘扩展’的STR等位基因是人类中一类重要的致病变异，”该团队继续说道。“迄今为止，超过40个基因的STR扩展已被证明会导致遗传性疾病，其中大多数表现出原发性神经或神经肌肉表现……超过40种STR相关神经遗传性疾病中的每一种估计都会影响约1至10个人每10万人中，他们的总体患病率很高。”研究小组指出，事实上，与STR扩张有关的疾病清单正在不断增加。

重复扩张障碍可以通过家庭遗传，并且可能危及生命。然而，该研究的合著者、康科德医院的临床神经学家基肖尔·库马尔医学博士说，目前针对扩张障碍的基因检测可能“时好时坏”。“当患者出现症状时，很难判断他们可能患有这50多种基因扩展中的哪一种，因此医生必须根据患者的症状和家族史来决定测试哪些基因。如果检测结果呈阴性，患者就没有答案。这种测试可能会持续数年，但仍找不到与疾病有关的基因。我们称之为‘诊断之旅’，这对患者及其家人来说可能会带来很大的压力。”

尽管重复扩张障碍无法治愈，但更快的诊断可以帮助医生更早地识别和治疗疾病并发症，例如与弗里德赖希共济失调相关的心脏问题。

对于他们新开发的基于定向长读长测序的测试，研究人员利用了ONT的“ReadUntil”功能，他们解释说，ONT测序设备可以通过编程来在测序实验期间识别并接受/拒绝特定的DNA序列片段。“靶标选择完全灵活，除了标准文库制备之外不需要额外的实验室流程。在这里，我们证明ONTReadUntil可用于在单次检测中实现所有已知神经致病性STR的准确分子表征。”

这种新开发的测试方法中使用的纳米孔技术也比标准测试更小、更便宜。研究小组希望这将有助于病理实验室的采用。“有了Nanopore，基因测序设备已经从冰箱大小缩小到订书机大小，成本约为1000美元，而主流DNA测序技术则需要数十万美元，”Deveson评论道。

Kumar继续说道：“我们对Nanopore装置进行了编程，以专注于已知与这些疾病有关的大约40个基因，并读取导致疾病的长而重复的DNA序列。通过解开两条DNA链并读取重复的字母序列(A、T、G或C的组合)，我们可以扫描患者基因内异常长的重复序列，这是疾病的标志。”

德维森补充道，“在一次测试中，我们可以搜索每一个已知的致病重复扩展序列，并有可能发现可能与尚未描述的疾病有关的新序列。”

该团队预计在未来两到五年内看到新技术应用于诊断实践。实现该目标的关键步骤之一是获得该方法的适当临床认证。作者表示，一旦获得认可，该测试还将把研究转化为遗传疾病。“虽然对STR扩增障碍患者进行基因诊断的潜在好处是显而易见的，但靶向STR测序作为一种研究工具也将同样有用。STR具有高度多态性，并通过一系列不同的机制表现出致病性。”

该研究的合著者、哈里·珀金斯医学研究所从事罕见疾病遗传学研究的吉娜·拉文斯克罗夫特(GinaRavenscroft)博士指出，“成人发病的遗传性疾病并未像那些出现在成人中的遗传性疾病那样受到那么多的研究关注。早期生活。通过找到更多患有这些罕见成人发病疾病的人，以及那些可能出现症状的人，我们将能够通过队列研究更多地了解一系列罕见疾病，否则这是很难做到的。”

科学家们评论道，“......通过解决不适合现有技术的STR扩展，长读长测序有望加速重复扩展基因和疾病的发现......此外，重复扩展不一定是这种方法发现的唯一致病变异，靶向长读长测序也适用于检测其他类型的结构变异。我们预计这将成为STR基因发现的有力方法，并在未来为许多以前未解决的病例提供分子诊断。”

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标签：疾病基因研究