圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员开发出了一类新型化合物，可以改善代谢综合征的多个方面。这些化合物充当一种名为SWELL1的蛋白质的调节剂，在糖尿病小鼠模型中进行的测试表明，最初的化合物(命名为SN-401)通过提高胰腺分泌胰岛素的能力和增强其他组织的能力来帮助治疗糖尿病。利用胰岛素更有效地去除血液中的糖分。

“我们的目标是开发更好的心血管疾病治疗方法，包括糖尿病和代谢综合征，它们是心脏和血管问题恶化的主要危险因素，”医学副教授、该研究的资深作者RajanSah博士说。该团队在《自然通讯》上发表的论文，题为“小分子SWELL1复合物诱导可改善小鼠2型糖尿病的血糖控制和非酒精性脂肪肝疾病”。研究人员在报告中总结道：“这些研究结果表明，SWELL1通道调节剂可改善2型糖尿病中依赖SWELL1的全身代谢，代表了糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病的一流治疗方法。”

代谢综合征是一组越来越常见的疾病，通常同时发生，包括2型糖尿病(T2D)、高胆固醇、肝脏脂肪堆积以及体内脂肪过多(尤其是腰部脂肪)。这种综合征可导致心血管疾病，这是全世界死亡的主要原因。

作者解释说，2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是由靶组织胰岛素敏感性降低和胰腺β细胞胰岛素分泌受损引起的。T2D占美国所有糖尿病病例的90-95%，影响约2400万人。他们继续说道：“与未患T2D的患者相比，它与心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、癌症和感染的风险增加有关，全因死亡率的风险比为1.80。”他们引用的数据表明，2017年，美国糖尿病的直接医疗费用达到370亿美元。

“我们有很多治疗糖尿病的方法，但即使有了这些疗法，心血管疾病仍然是2型糖尿病患者死亡的主要原因，”Sah说。“需要与当前标准护理疗法不同的新疗法。”

Sah和他的同事研究的蛋白质SWELL1或LRRC8a(富含亮氨酸重复序列的8a)因其在感知细胞大小或体积中的作用而得名。这种蛋白质的逐渐下降可能在糖尿病和代谢综合征其他方面的发展中发挥核心作用。新研究表明，SWELL1还有助于控制胰腺的胰岛素分泌并提高胰岛素敏感性，包括骨骼肌和脂肪组织脂肪储存中的胰岛素敏感性。令人惊讶的是，研究表明SWELL1执行这两项看似独立的任务，因为该蛋白质具有以前未知的双重生命。它充当信号分子，启动控制细胞使用胰岛素的能力的细胞任务，并促进胰腺将胰岛素分泌到血液中。“在这项研究中，

“这种蛋白质，SWELL1，具有双重性格，”Sah说。正如作者指出的，从历史上看，SWELL1-LRRC8复合物首先被描述为参与非离子通道介导的蛋白质-蛋白质信号传导(非传导信号传导)的膜蛋白，并且仅在几年后才被发现形成离子具有离子传导信号特性的通道复合体。

“SWELL1或LRRC8a编码一种跨膜蛋白，于2003年首次被描述，作为患有无丙种球蛋白血症和缺乏B细胞的免疫缺陷儿童的平衡易位位点，”他们写道。“……直到2014年，人们才发现SWELL1/LRRC8a也是容量调节阴离子通道(VRAC)的重要组成部分，与LRRC8b-e形成异源六聚体。”

在他们报告的研究中，Sah和同事研究了一种小分子调节剂SN-401，作为与SWELL1-LRRC8复合物结合的工具。Sah说：“该化合物以稳定蛋白质复合物的方式与SWELL1结合，从而增强跨多个组织的表达和信号传导，包括脂肪、骨骼肌、肝脏、血管内壁和胰岛细胞。”“这既恢复了不同组织类型的胰岛素敏感性，也恢复了胰腺的胰岛素分泌。”

Sah和他的同事表明，化合物SN-401改善了两组小鼠的代谢综合征的多个方面，这些小鼠因不同原因而患上糖尿病，一组是由于遗传倾向，另一组是由于高脂肪饮食。除了改善胰岛素敏感性和分泌之外，该化合物的治疗还可以改善血糖水平并减少肝脏中的脂肪堆积。大多数研究都是以注射形式进行的，但研究人员证明，口服该化合物也可能有效。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠身上证明，他们开发的一类新化合物可以改善代谢综合征的多个方面。这种情况通常会导致心血管疾病，这是全世界死亡的主要原因。图中是新类别中的两种化合物(黄色)——SN-401(左)和SN-406(右)。[SUSHEELK.GUNASEKAR(SAH实验室)、PRATIKR.CHHEDA(KERNS实验室)]

他们的实验进一步证明，该化合物不会对健康小鼠的血糖产生太大影响，这对于其作为未来可能的治疗方法的潜力非常重要。目前的糖尿病药物可能会导致血糖水平过低。研究人员写道：“在体内，SN-401可恢复小鼠糖尿病患者的血糖控制，减少肝脏脂肪变性/损伤，改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌。”“总的来说，这些数据表明SN-401对体内全身代谢的介导作用是通过多种组织中的SWELL1调节而发生的，包括脂肪、骨骼肌、肝脏和胰岛。”证据还表明，该化合物在不需要的情况下不会降低血糖。

为了优化治疗，研究人员创建了一类相关分子。“当前的研究为使用SWELL1调节剂(SN-40X)治疗多个稳态节点(包括脂肪、骨骼肌、肝脏和胰腺β细胞)代谢疾病的SWELL1信号传导的药理学诱导提供了初步的概念验证，其中SN-40X化合物的作用是恢复胰岛素敏感性和胰岛素分泌，”他们写道。“这些研究结果表明，SWELL1通道调节剂可改善2型糖尿病中依赖SWELL1的全身代谢，代表了糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病的一流治疗方法……因此，SN-401可能代表一种工具化合物，其中一种新型该药物类别可能用于治疗T2D、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和其他代谢性疾病。

Sah与华盛顿大学技术管理办公室合作，为该类化合物申请了专利，并与他人共同创立了一家初创公司SenseionTherapeutics，该公司正在开发作用于SWELL1的小分子药物。该公司首先得到了大学领导创业加速计划(LEAP)的资助，最近还获得了三项小型企业创新研究(SBIR)拨款，总额达450万美元。SBIR赠款由美国国立卫生研究院(NIH)的小型企业种子基金支持。

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