约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心的科学家报告说，核糖体RNA(rRNA)基因被认为在人与人之间是相似的，但实际上根据一个人的地理血统而存在显着差异。在称为28SrRNA的片段上发现了特别高的变异，28SrRNA是蛋白质翻译核糖体的重要组成部分。

该团队由放射肿瘤学和分子放射科学系分子放射科学主任、医学博士、哲学博士MarikkiLaiho领导，随后决定将重点放在他们想要更好理解的基本生物学概念上。他们开发了针对核糖体rRNA合成的癌症药物，这是一种驱动癌症发展的独特过程。没有这些，癌细胞就无法繁殖。研究人员在RNA中发表了他们的研究(“人类核糖体RNA基因的广泛遗传异质性”)，他们想知道rRNA基因本身是否在癌症中发生了改变，以及这如何影响他们的靶向策略。尽管该基因很重要，但迄今为止还没有公布明确的参考序列。

“多态性促进压力下的生存并提供适应性。核糖体RNA(rRNA)基因的遗传多态性源自该多拷贝基因的内部重复变异以及个体间变异。人们已经提出了相当多的rRNA序列异质性，但由于缺乏准确的参考序列，很难估计，”研究人员写道。

“我们在21号染色体(GRCh38)上发现了四个rDNA拷贝，与最近引入的参考序列KY962518.1具有99%的相似性。我们使用四个rDNA位点(总长度为145kb)定制了GATK生物信息学管道，用于变异识别，并利用来自1000基因组计划的高覆盖率全基因组测序(WGS)数据来分析26个群体的2,504名个体的变异。我们总共确定了3,791个变异位置。

“这些变体非随机地定位在rRNA基因上。不变区域包括启动子、早期5'ETS、大部分18S、5.8S、ITS1和大面积的基因内间隔区。在28SrRNA上总共观察到470个变异位置。大多数28SrRNA变体位于高度灵活的人类扩展rRNA螺旋折叠ES7L和ES27L上，表明这些代表了多样性的位置，并且可能处于持续进化之中。基于RNA-seq分析验证了几种变体。

基因组研究揭示了人类核糖体RNA基因的意外异质性，表明核糖体蛋白质翻译存在潜在差异。[范文军博士]

群体分析显示显着的与祖先相关的遗传变异，以及根据大陆群体分离的5'ETS、ITS2和28S区域中存在高外显率和频繁变异。这些发现提供了rRNA基因阵列异质性的遗传学观点，并提出了对28SrRNA变异如何影响核糖体功能进行功能评估的需求。”

团队成员开始采用生物信息学方法来研究rRNA基因序列，使用马里兰高级研究计算中心的高性能计算机，该中心是由约翰·霍普金斯大学和马里兰大学管理的合资企业。为了开始绘制癌症变化图表，他们必须了解人群中是否存在变异。rRNA基因序列被认为是“不可触及的”，或者说它是如此基本以至于看起来不可能有任何变异。

“然而，当我们开始分析时，我们很快意识到癌症基因组高度异常，”莱霍说。“为了让我们了解这种畸变是否真实，即它在特定癌症中发生变化，我们需要更好地了解正常人类基因是什么样子。”

接下来，他们使用千基因组计划的全基因组测序数据分析了26个群体的2504名个体的变异。他们在rRNA基因上鉴定出了3,791个变异位置。这包括28SrRNA上发现的470个变异位置。大多数这些变异位于rRNA的长突出折叠上，这些折叠因物种而异。这些代表了多样性的立场，并且有可能不断演变。

“分析结果超出了我们的想象，”Laiho继续说道。“我们看到了基因的大范围序列的完美保守，然后在我们预计不会改变的确切位置上看到了高度可变的位点。这表明变异rRNA构建到核糖体中的方式可能会导致核糖体功能的潜在改变。”

观察到的许多变异是按人群隔离的。例如，某些变异在非洲或亚洲人群中比美国或欧洲人群中更为常见，反之亦然。莱霍表示，这提出了一种可能性，即某些变异是古老的、依赖于祖先的，但在现代人群中仍然保留着。

她解释说：“现在推测这些变异的含义还为时过早，但令人着迷的是，它们是由群体保守的，这意味着它们的保留在某种程度上很重要。”她补充说，研究结果表明有必要从功能上评估如何28SrRNA变异会影响核糖体功能，这反过来可能有助于针对癌症或其他疾病进行更有针对性的治疗。

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标签：基因变异核糖体