研究人员制定了一项策略，从细菌数据集中识别具有治疗前景的新型抗菌药物，为发现传统抗生素的替代品提供了线索。

这项研究今天以预印本的形式发表在eLife上，据编辑们称，它代表了一种有价值的新策略，可以识别具有抗菌活性的新型溶菌酶(噬菌体在感染过程中产生的酶)。他们称，在研究中发现的两种溶菌酶——PHAb10和PHAb11——具有治疗潜力的证据是确凿的。他们补充说，这些发现将引起微生物学家的普遍兴趣，值得他们更详细地探索。

抗生素耐药性是指导致疾病的微生物进化出能够抵抗曾经杀死它们的治疗手段的现象，这是全球公共卫生问题。人类、牲畜和工业化农业过度使用抗菌剂是这种耐药性传播和积累的主要原因。

“溶菌素来源于噬菌体(感染细菌并在细菌内复制的病毒)，具有抗菌作用，由于其耐药性风险低且工作方式独特，被认为是抗生素的有前途的替代品，”主要作者、中国武汉华中农业大学国家农业微生物重点实验室的博士生张莉说。

“然而，由于已发表的噬菌体基因组数据数量有限，阻碍了利用溶菌酶治疗感染的进展。”

最近对溶菌酶的研究发现，溶菌酶的抗菌活性与其内部肽(具有抗菌肽样结构的长达50个氨基酸的短链)有关。这促使张博士及其同事研究是否可以通过扫描细菌蛋白质组数据集(即细菌基因组表达的整个蛋白质组)而不是基因组本身来识别具有抗菌活性的新型溶菌酶。

该团队使用P307(一种有据可查的抗菌肽)作为模板，在鲍曼不动杆菌(A.baumannii)的蛋白质组数据库中搜索新的抗菌溶菌酶。该数据库由美国国家生物技术信息中心公开提供。这项研究发现了五种具有抗菌潜力的新溶菌酶：PHAb7–11。特别是，PHAb10和PHAb11在团队的初步测试中表现出最大的潜力。

为了评估这五种溶菌酶的抗菌活性，研究小组化学合成了它们的基因编码序列，并在大肠杆菌(E.coli)细胞中表达。然后，他们测试了它们对三种细菌的活性：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌。结果表明，即使在低浓度下，溶菌酶也具有很高的抗菌活性。

下一步是评估PHAb10和PHAb11在不同条件下的抗菌活性。先前的报告显示，溶菌酶在指数生命期和稳定生命期对细菌的表现不同。在稳定期，随着资源变得有限，细菌的繁殖和生长趋于平稳，而在指数生命期，当资源充足且条件最佳时，细菌会迅速繁殖。

对于PHAb10和PHAb11，研究小组观察到它们对六种不同细菌培养物(无论是稳定期还是指数期)都具有强大的抗菌活性。重要的是，无论细菌培养物是否对传统抗生素具有耐药性，这些溶菌酶都是有效的。

研究团队还发现，PHAb10和PHAb11在100℃下加热一小时后仍保持显著的抗菌活性，而PHAb7、PHAb8和PHAb9则在这种条件下失去了抗菌效果。为了了解PHAb10的热稳定性，研究团队利用X射线晶体学深入了解了其晶体结构。

他们发现，PHAb10在热处理过程中经历了折叠-重新折叠过程，其结构的二聚体单元在热应力下配对以增加稳定性，并在冷却时返回到二聚体单元。这种转换由七对分子间相互作用介导，有点类似于拉链的打开和关闭。最后，该团队对两种小鼠细菌感染模型进行了PHAb10测试，发现它可以安全有效地清除细菌感染，从而证明了其治疗潜力。

审稿人强调需要进一步测试来提高团队研究结果的可靠性，例如活/死检测——一种使用荧光染料区分活细菌细胞和死细菌细胞的方法。这将更深入地了解溶菌酶杀死细菌的有效性。

“我们的研究表明，每日更新的大数据，如细菌基因组和蛋白质组，可能是对抗抗生素耐药性的关键工具，”资深作者、中国科学院武汉病毒研究所病毒学与生物安全重点实验室教授杨航说。

“我们利用我们的筛选策略成功鉴定出具有治疗前景的新型抗菌溶菌酶。PHAb10和PHAb11是高热稳定性溶菌酶，具有广谱抗菌作用。如果未来的研究证实了我们的发现，这些溶菌酶可以作为潜在的治疗方法进行进一步探索。”

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